Решение № 564 от 02.03.2011 О проекте Правил надлежащей лабораторной практики Таможенного союза

До фактической даты начала эксперимента Руководитель исследования должен обеспечить весь персонал, занятый в эксперименте, копиями плана исследования, в том числе сотрудников ОК. 3.2.5. Перед тем, как начнутся какие-либо работы по исследованию, Руководитель исследования обязан удостовериться в том, что управление привлекло соответствующие ресурсы для реализации исследования, а также что в - 60 - наличии имеются подходящие материалы для тестирования и испытательные системы. 3.3. Ход исследования 3.3.1. На Руководителя исследования возложена ответственность за комплексное управление исследованием. Он должен гарантировать то, что выполняются все установленные в плане исследования процедуры, включая поправки, и все полученные в течение исследования данные полностью задокументированы. В документальном подтверждении нуждаются специфические технические обязанности, которые могут делегироваться компетентному персоналу. 3.3.2. Участие Руководителя исследования в реализации исследования должно включать пересмотр исследовательских операций и информации для обеспечения выполнения установленных в плане исследования процедуры и их согласованности со Стандартными операционными процедурами. Сюда следует отнести данные, полученные с помощью компьютера. Чтобы это продемонстрировать, в отчетах исследования документально фиксируются виды и регулярность обзорных проверок. 3.3.3. Поскольку все решения, которые могут повлиять на целостность эксперимента, нуждаются, прежде всего, в одобрении Руководителя исследования, то важно, чтобы он оставался в курсе динамики эксперимента. Это имеет особое значение после временного неучастия в исследовании и может достигаться только посредством сохранения эффективного общения со всеми научными, техническими и руководящими сотрудниками, а при многоцентровом исследовании – с Ведущим(-и) исследователем(-ями). При необходимости порядок взаимодействия обеспечивает возможность быстро сообщить об отклонениях от плана исследования, а также гарантирует документальное подтверждение возникающих проблем. 3.3.4. Если данные записываются на бумаге, Руководителю исследования следует позаботиться о том, чтобы полученные сведения полностью и точно документировались и создавались в соответствии с настоящими правилами. В отношении результатов, представленных в электронной форме в компьютеризированной системе, обязательства Руководителя исследования остаются теми же, как и в отношении канцелярских систем. Кроме того, Руководитель исследования должен убедиться в проверенности, соответствии компьютеризированных систем предполагаемой области применения и их пригодности для использования в эксперименте. 3.4. Итоговый отчет 3.4.1. Итоговый отчет исследования необходимо составлять в форме детализированного научного документа, устанавливающего цель исследования, описывающего использованные методы и материалы, обобщающего и представляющего анализ полученных данных, а также излагающего сделанные выводы. 3.4.2. Лишь убедившись в том, что итоговый отчет дает полное, достоверное и точное представление об исследования и его результатах, Руководителю исследования следует подписать и датировать отчет, - 61 - свидетельствуя о принятии на себя ответственности за верность сведений. Следует указать степень соответствия настоящим правилам. Ему следует также самому удостовериться, что имеется доклад ОК и были зафиксированы любые расхождения с протоколом/программой исследования. 3.5.

Архивы По окончании исследования (включая штатное завершение) на Руководителя исследования возлагается обязанность по своевременной архивации протокола/программы исследования, итогового отчета, необработанных данных и связанного материала. В окончательный рапорт следует включить заявление, свидетельствующее о том, что все образцы исследуемого и референтного объектов, пробы, необработанные данные, план исследования, итоговый отчет и другая соответствующая документация будет сохраняться. После передачи сведений в архивы, ответственность за них несет руководство. 3.6. Заключение субподрядного договора Если все части исследования отданы на субподряд, Руководитель исследования (и персонал ОК) должен быть осведомлен о степени соответствия настоящим правилам данного центра. Когда организация, связанная договором, не подчиняется настоящим правилам, Руководителю исследования надлежит в итоговом отчете указать это. 4. Изменения к протоколу/программе исследования и отклонения от него 4.1. Внесение изменений(поправок) в протокол/программу исследования Для подтверждения преднамеренного изменения дизайна исследования после даты его начала и до наступления события следует оформлять поправки к протоколу/программе исследования. Можно также в результате неожиданного происшествия в ходе исследования, которое требует значительных мер, сделать дополнение. Дополнения, свидетельствующие о причине изменения, должны последовательно нумероваться, датироваться, подписываться и направляться Руководителем исследования всем получателям исходного протокола/программы исследования. 4.2. Отклонения в исследовании В то время как поправка представляет собой запланированное изменение в плане исследования, отклонение является непреднамеренной доработкой, происходящей во время осуществления эксперимента. В документации по исследованию следует фиксировать сведения об исследовании, как то расхождение с его планом. Данные записи могут инициироваться другими сотрудниками, занятыми в эксперименте, но должны своевременно одобряться, описываться, обосновываться и датироваться Руководителем исследования и/или Ведущим(-и) исследователем(-ями), а также храниться вместе с необработанными данными исследования. Руководитель исследования обязан утверждать любые предпринимаемые корректирующие действия. Ему следует рассмотреть целесообразность консультации с другими научными сотрудниками для того, чтобы определить влияние любой подобной информации на - 62 - исследование, и сообщить (и обсудить при необходимости) об этих отклонениях в итоговом отчете. 5. Квалификационные требования к Руководителю исследования Квалификационные требования к Руководителю исследования определяются обязательными условиями для каждого конкретного исследования. В обязанности руководства входит установление этих критериев. Более того, управление обязано выбирать, наблюдать и поддерживать Руководителя исследования, чтобы гарантировать проведение экспериментов в соответствии с настоящими правилами. Любые наименьшие требования, установленные руководством в отношении должности Руководителя исследования, документируются в соответствующих документах по личному составу. В дополнение к сильной технической подготовке координирующая роль Руководителя исследования нуждается в личности, обладающей хорошими коммуникативными, управленческими способностями и умением решать задачи. 6. Взаимодействие с исследованием 6.1. Руководитель исследования несет окончательную ответственность за управление исследованием.

В отношении тех исследований, когда Руководитель исследования может географически находиться на расстоянии от частей осуществляемой опытной работы, термин «ответственность за совокупное руководство исследованием и за предоставление итогового отчета» может пониматься в широком значении. При множественных уровнях управления, многочисленном исследовательском персонале и штате ОК чрезвычайно важно установить четкий порядок субординации и общения, а также возложенных обязанностей с тем, чтобы Руководитель исследования мог эффективно осуществлять свои обязательства по настоящим правилам. Это должно оформляться в письменной форме. Руководству исследовательского центра следует позаботиться о том, чтобы при многоцентровом исследовании существовали ясные линии коммуникации между Руководителем исследования, Основным (-ым) исследователем (-ями), Программой (-ами) гарантии качества и исследовательским персоналом. 6.2. В исследованиях, в которых ответственность делегирована Ведущему исследователю, Руководителю исследования придется полагаться на него, чтобы обеспечить проведение соответствующих (-ей) фаз (-ы) эксперимента согласно плану исследования, применимых СОП и настоящим правилам. Ведущий исследователь должен связаться с Руководителем исследования в случае происшествия (-ий), которое (-ые) могут оказать отрицательное воздействие на задачи, определенные в плане исследования. Весь обмен информацией должен документально подтверждаться. 6.3. На всех этапах эксперимента обязательно осуществляется взаимодействие между Руководителем исследования и ОК. 6.4. Такое взаимодействие может включать: 6.4.1. активное участие, например, в своевременном пересмотре ОК планов исследования, вовлеченность в экспертизу новых и исправленных Стандартных операционных процедур, участие персонала ОК в собраниях по - 63 - поводу начала исследования и в решении возможных проблем, связанных с настоящими правилами. 6.4.2. быстрый ответ на отчеты о проверке и аудите, указание корректирующих действий и при необходимости взаимодействие со штатом ОК и научным и техническим персоналом для упрощения реагирования на результаты проверки/аудита. 7. Замена Руководителя исследования 7.1. Руководитель исследования несет ответственность за общий ход исследования в соответствии с настоящими правилами. Он должен убедиться в том, что на каждом этапе исследования придерживаются этих правил, что точно выполняется план исследования, и что все результаты наблюдений в полной мере документально фиксируются. Теоретически, это обязательство может реализовываться только при условии, что на протяжении всего эксперимента постоянно присутствует Руководитель исследования. Это не всегда осуществимо на практике, и не исключены периоды отсутствия, что может сделать необходимым замещение. Так как обстоятельства, при которых заменялся бы Руководитель исследования, не оговорены в настоящих правилах, их следует по возможности урегулировать с помощью СОП для данного центра. В этих СОП также рассматриваются процедуры и документация, необходимые для подмены Руководителя исследования. 7.2. Принятие решения по поводу замены или временной передачи полномочий входит в круг обязанностей руководства. Все подобные постановления оформляются в письменной форме. Как правило, имеются две ситуации, позволяющие рассматривать процедуру замещения. Они касаются лишь долгосрочных исследований, поскольку необходимо предусмотреть постоянное присутствие Руководителя исследования в ходе краткосрочных исследований. Очевидной является необходимость замены Руководителя исследования в случае окончания его срока работы по найму.

В данной ситуации в обязанности сменного Руководителя исследования входит по возможности быстрое подтверждение при содействии сотрудников гарантии качества того, что до сих пор исследование проходило с соблюдением настоящих правил. Руководство должно санкционировать и официально оформить замену Руководителя исследования и ее причины. Рекомендуется в случае обнаружения упущений или отклонений документально подтвердить результаты любого промежуточного пересмотра настоящих правил. 7.3. Если Руководитель исследования временно отсутствует в связи с праздниками, научными встречами, болезнью или непредвиденным случаем, то непродолжительное его отсутствие может не требовать формального замещения Руководителя исследования, если имеется возможность при возникновении проблем или чрезвычайных обстоятельств обмениваться с ним информацией. Если предполагается, что важнейшие фазы эксперимента придутся на период отсутствия его на рабочем месте, их следует либо перенести на более подходящее время (с внесением поправок в план исследования при необходимости), либо рассмотреть замену Руководителя исследования. Последнее осуществляется как - 64 - путем формального назначения сменного Руководителя, так и путем временного делегирования служебных обязанностей на данный конкретный период исследования компетентным сотрудникам. Если отсутствие Руководителя исследования окажется более длительным, то следует назначить замену вместо передачи полномочий соответствующим должностным лицам. 7.4. При возвращении в исследование Руководитель исследования должен по возможности скорее удостовериться в том, возникали ли или нет расхождения с настоящими правилами, независимо от того, замещали ли его формально на должности в период отсутствия. Возвратившемуся Руководителю исследования следует документально подтвердить отклонения от настоящих правил. 8. Правовой статус Руководителя исследования Проставляя под итоговым отчетом свою подпись, подтверждающую соблюдение настоящих правил, Руководитель исследования принимает на себя ответственность за осуществление исследования в соответствии с настоящими правилами и за точное изложение в итоговом отчете необработанных данных. Тем не менее, юридическая ответственность Руководителя исследования устанавливается национальным законодательством и судопроизводством, а не настоящими правилами. - 65 - Приложение 4 РОЛЬ И ОБЯЗАННОСТИ СПОНСОРА В ПРИМЕНЕНИИ НАСТОЯЩИХ ПРАВИЛ 1. Общие положения 1.1. У спонсора исследования помимо прямых есть и другие косвенные обязанности. Это обусловлено тем фактом, что спонсор часто является стороной, начинающей одно или несколько исследований, и напрямую предоставляет результаты исследований в контролирующие органы. Поэтому спонсор принимает активное участие в подтверждении соответствия принципам настоящих правил всех неклинических исследований безопасности здоровью человека и окружающей среды. Спонсоры не могут полагаться только на заверения лабораторий, нанятых для проведения таких исследований. 1.2. Спонсором может быть: 1.2.1. лицо2 1.2.2. лицо, которое представляет результаты неклинических исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды в контролирующие органы для регистрации продукта или в других целях, когда требуется соблюдение настоящих правил. , которое начинает и обеспечивает финансирование и другую помощь при проведении неклинических исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды; 2. Обязанности спонсора 2.1.

Спонсор должен знать о требованиях принципов надлежащей лабораторной практики, в частности о тех, которые имеют отношение к руководству лаборатории и руководителю исследования/ведущему исследователю. 2.2. Если какие-то части исследования передаются спонсором на выполнение субподрядчикам, спонсор должен знать о том, что ответственность за исследование в целом лежит на руководителе исследования, включая достоверность исходных данных и отчет. 2.3. При заказе неклинических исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды спонсор должен быть уверенным, что лаборатория подходит для проведения определенного вида исследования согласно настоящим правилам. Спонсор сообщает лаборатории, что исследование должно проводиться согласно настоящим правилам. 2.4. Существуют разные способы оценки способности лаборатории провести исследование согласно настоящим правилам. Целесообразно изучить работу лаборатории до проведения исследования, а также в ходе исследования, например, структуру, продолжительность и сложность исследования, чтобы убедиться, что технические средства, оборудование, СОП и персонал 2 «Лицом» может быть физическое лицо, компания, корпорация, ассоциация, научное или академическое учреждение, государственный орган или его структурное подразделение, а также любой другой орган, образованный на законном основании. - 66 - соответствуют настоящим правилам. Если лаборатория участвует в национальной программе контроля соблюдения настоящих правил, к работе можно привлечь национальный контролирующий орган3 2.5. Если в контролирующий орган предоставляются несколько исследований в одном пакете, ответственность за достоверность всего пакета неизмененных заключительных отчетов лежит на спонсоре. Необходимо, чтобы спонсор установил соответствующую связь между его представителями и всеми сторонами, участвующими в проведении исследования, например, руководителем исследования, отделом обеспечения качества и руководством лаборатории. для определения статуса соответствия лаборатории настоящим правилам. 2.6. Государства-члены Таможенного союза могут требовать утверждения плана исследования спонсорами в силу правовых особенностей, связанных с ответственностью за достоверность данных исследований. 2.7. Если архив лаборатории, в связи с прекращением ее деятельности, передан в архивы спонсора, то он должен обеспечить возможность надлежащего хранения и извлечения планов исследований, исходных данных, образцов, проб испытуемых и стандартных образцов и заключительных отчетов согласно настоящим правилам. 2.8. Спонсор должен сообщать лаборатории о любых известных потенциальных опасностях исследуемого вещества для здоровья человека или окружающей среды, а также о защитных мерах, которые должны быть предприняты персоналом лаборатории. 3. Описание свойств исследуемого вещества 3.1. Правила надлежащей лабораторной практики включают требования к описанию свойств исследуемого вещества (например, пункты 2.6.2.1-2.6.2.2; 4.2.1.4). Необходимо точно указывать название исследуемого вещества и его свойства. Определение свойств вещества выполняет лаборатория, работающая по контракту, или спонсор. Если требуется, чтобы свойства определил спонсор, этот факт должен быть указан в заключительном отчете. Спонсоры не должны забывать о том, что результатом определения свойств не в соответствии с настоящими правилами может стать отклонение исследования контролирующими органами в определенных государствах-членах Таможенного союза. 3.2.

Если информация о свойствах исследуемого вещества не предоставлена спонсором лаборатории, работающей по контракту, этот факт также должен быть указан в заключительном отчете. 4. Предоставление данных в контролирующие органы Окончательная ответственность за научную достоверность исследования лежит на руководителе исследования, а не на спонсоре, обязанностью которого является принятие решения исходя из результатов исследований, предоставлять или не предоставлять химическое вещество на регистрацию в контролирующий орган. 3 Несмотря на договорные требования о конфиденциальности, национальные органы, контролирующие соблюдение настоящих правил, имеют доступ ко всем данным лаборатории о соблюдении настоящих правил. - 67 - Приложение 5 ПРИМЕНЕНИЕ НАСТОЯЩИХ ПРАВИЛ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO 1. Обязанности 1.1. Руководство исследовательского центра Бóльшая часть обязанностей руководства исследовательского центра носит общий характер и в равной мере применяется для исследований in vitro и in vivo, такие как требования о том, что руководство исследовательского центра должно обеспечить наличие квалифицированного персонала и соответствующего оборудования и аппаратуры для своевременного и надлежащего проведения исследования. Однако руководство исследовательского центра должно быть осведомлено о том, что исследование in vitro может повлиять на исполнение некоторых из их обязанностей. Например, руководство исследовательского центра должно гарантировать, что персонал точно понимает выполняемые функции. Для исследований in vitro это может повлечь за собой проведение специального обучения асептическим процедурам и обращению с биологически опасными материалами. Для исследования in vitro может потребоваться наличие специальных зон и выполнение процедур для предотвращения загрязнения испытательной системы. Еще один пример – требование о том, что руководство исследовательского центра должно обеспечить соответствие исследовательского центра требованиям пригодности для исследования. Для некоторых исследований in vitro может потребоваться использование патентованных материалов или испытательных комплектов. Хотя материалы, используемые в исследовании, соответствующем настоящим правилам, должны производиться и тестироваться на соответствие с использованием подходящей системы качества, таким образом, возлагая основную ответственность за их соответствие на изготовителя или поставщика, обязанность руководства исследовательского центра – подтвердить, что эти условия соответствующим образом выполнены путем оценивания деятельности, методик и политики поставщиков. 1.2. Руководитель исследования 1.2.1. Общие обязанности Руководителя исследования не зависят от типа исследования, а обязанности, перечисленные в правилах, применяются и к исследованиям in vitro. Руководитель исследования остается единственной точкой контроля, и общее проведение исследование и составление отчетов является его обязанностью. 1.2.2. В исследованиях in vitro Руководитель исследования должен уделять особое внимание документальному оформлению обоснованности и характеристики тест-системы, т.е. деятельности, которая может быть более трудной для выполнения в исследованиях in vitro. Например, использование определенного вида тест-систем может быть обосновано путем документального оформления характеристик этого вида, которые делают его подходящей моделью для оценки интересующего воздействия. Характеристика определенного животного может быть выполнена путем составления простого документа с - 68 - указанием вида животного, штамма, субштамма, источника поставки, номера диапазона веса тела, пола и возраста.

1.2.3. Для обоснования тест-системы может потребоваться, чтобы Руководитель исследования оформил документ о том, что метод исследования был официально утвержден или является структурно, функционально и/или механистически сходным с официально утвержденным эталонным методом исследований. Перед использованием новых методов исследований, являющихся структурно, функционально и/или механистически сходными с официально утвержденным эталонным методом исследований, Руководитель исследования должен предоставить документальное подтверждение о том, что новый метод исследований имеет сопоставимую эффективность при оценке соответствующих эталонных элементов. 1.2.4. Документальное оформление характеристик систем in vitro может также оказаться затруднительным. Хотя Руководитель исследования, с помощью поставщика, может быть способен документально оформить некоторые характеристики тест-системы (например, клеточная линия, возраст/пересев, происхождение), он/она также должен/на охарактеризовать испытательную систему, документально зафиксировав, что тест-система обеспечивает требуемую эффективность при оценке с соответствующими эталонными элементами, включая положительные, отрицательные и необработанные и/или связующие контроли, где это необходимо. Особый случай можно наблюдать при использовании патентованных материалов или испытательных комплектов при проведении исследований in vitro. Хотя эффективность таких материалов или испытательных комплектов должна быть гарантирована поставщиком, производителем или патентообладателем, и хотя руководство исследовательского центра несет ответственность за гарантирование того, что поставщик соответствует критериям качества, как указано выше, например, проверяя деятельность, методики и политику продавца, обязанность Руководителя исследования – обеспечить, чтобы эффективность этих материалов или комплектов действительно соответствовала требованиям исследования, и обеспечить, чтобы испытательные комплекты были официально утверждены надлежащим образом и подходили для использования по назначению. Так как качество и эффективность этих материалов или испытательных комплектов напрямую влияют на качество и надежность результатов исследования, особенно важно, чтобы Руководитель исследования тщательно изучил и критически оценил полноту и приемлемость документации по контролю качества, предоставленной поставщиком. Как минимум, Руководитель исследования должен быть способен оценить соответствие системы качества, используемой изготовителем, и иметь в наличии все документы, необходимые для оценки пригодности испытательной системы для использования, например, результаты исследований эффективности. 1.3. Персонал исследования Персонал должен тщательно соблюдать, требования к асептическим условиям, где они применяются, и выполнять соответствующие процедуры при проведении исследований in vitro, чтобы избежать патогенного загрязнения - 69 - испытательной системы. Аналогично, персонал должен применять соответствующие практики (см. Приложение 8, пункт 1), чтобы избежать перекрестного загрязнения между испытательными системами и обеспечить целостность исследования. Персонал исследования должен знать и строго придерживаться требований к изолированным испытательным системам и исследованиям с применением биологически опасных материалов. Во время исследований in vitro следует также применять надлежащие меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риски от использования опасных химических веществ. 2. Обеспечение качества 2.1. В целом, деятельность, связанная с ОК, незначительно различается для исследований in vitro и in vivo.

Исследования in vitro в некоторых случаях могут классифицироваться как краткосрочные исследования; в таких случаях применяется требования приложения 1 настоящих правил. Следовательно, такие исследования может проверять, если это применяется и разрешается национальными постановлениями, СОК по программе аудита, соответствующей специфике процесса. Настоящие правила требуют, чтобы СОК инспектировала, главным образом, критические фазы исследования, поэтому важно, чтобы в исследованиях in vitro СОК была хорошо осведомлена о том, что собой представляют критические фазы (и критические аспекты) таких исследований. Совместно с Руководителями исследований, главными научными сотрудниками и персоналом исследований следует разработать соответствующую инструкцию для инспекций отдела гарантии качества в различных областях. Поскольку программа СОК должна обязательно распространяться и на специальные аспекты исследований in vitro, образование и обучение персонала СОК должно быть точно направлено на способность распознавать потенциальные проблемы в специальных областях исследования in vitro. 2.2. Специальные области, подлежащие инспектированию, включают, помимо прочего, процедуры и мероприятия для следующего: 2.2.1. мониторинг партий компонентов клеточных и тканевых культуральных сред, являющихся критически важными для эффективности испытательной системы (например, фетальная телячья сыворотка), и других материалов в отношении их воздействия на эффективность испытательной системы; 2.2.2. оценка и обеспечение функционального и/или морфологического статуса (и целостности) клеток, тканей и других индикаторных материалов; 2.2.3. мониторинг потенциального загрязнения чужеродными клетками, микоплазмой и другими патогенами или другими адвентициальными средствами, если они применяются; 2.2.4. очистка и обеззараживание оборудования и аппаратуры и сведение к минимуму источников загрязнения исследуемых элементов и тест-систем; 2.2.5. обеспечение надлежащего использования и обслуживания специализированного оборудования; - 70 - 2.2.6. обеспечение надлежащей криоконсервации и восстановления клеток и тканей; 2.2.7. обеспечение надлежащих условий для извлечений материалов после хранения в замороженном состоянии; 2.2.8. обеспечение стерильности материалов и поставок, используемых для клеточных и тканевых культур; 2.2.9. поддержание соответствующего разделения между различными исследованиями и испытательными системами. 3. Лаборатории 3.1. Общие положения Настоящие правила в обязательном порядке устанавливают, что испытательные площадки должны соответствовать требованиям к выполняемым в них исследованиям и что следует поддерживать соответствующее разделение между различными видами деятельности, чтобы обеспечить надлежащее и беспрепятственное выполнение каждого исследования. Благодаря тому, что для исследований in vitro обычно требуется ограниченное рабочее пространство и не требуется специальных станций, исключающих проведение других исследований, следует предпринять меры с тем, чтобы обеспечить надлежащее разделение исследований in vitro, проводимых одновременно в одной и той же физической среде. 3.2. Оснащение тест-систем 3.2.1. Для обеспечения изоляции тест-систем необходимо иметь в наличии достаточное количество помещений или зон и чтобы эти зоны обеспечивали сведение к минимуму возможности загрязнения тест-систем. При этом важным аспектом является то, что возможность потенциального загрязнения или перекрестного загрязнения или путаницы не должна угрожать целостности каждой испытательной системы и исследования. 3.2.2.

Можно инкубировать клетки или ткани, относящиеся к различным исследованиям, в одном и том же инкубаторе, при условии, что существует разделение в достаточной степени (например, соответствующие идентификаторы, метки или раздельное размещение для отличия исследований и т.д.) и что ни один исследуемый элемент не является достаточно летучим, чтобы внести загрязнение в другие исследования при совместном инкубировании. 3.2.3. Разделение критических фаз исследований может быть возможным не только в пространственном, но и временном отношении. Манипуляция с клеточными или тканевыми культурами, например, процедуры субкультивирования, добавление исследуемого элемента и т.д., обычно выполняется в кабинетах с вертикальным ламинарным воздухопотоком, чтобы обеспечить стерильность и защитить испытательные системы, а также персонал исследования и окружающую среду. При таких обстоятельствах соответствующее разделение для предотвращения перекрестного загрязнения между исследованиями можно обеспечить путем последовательной манипуляции испытательными системами, используемыми в отдельных исследованиях, с помощью тщательной очистки и обеззараживания/стерилизации рабочих - 71 - поверхностей кабинета и соответствующего лабораторного оборудования, используемого в различных видах деятельности, если это необходимо. 3.2.4. Необходимое условие размещения тест-систем наличие специальных помещений или зон со специальным оборудованием для долгосрочного хранения тест-систем. Оборудование, в том числе контейнеры для хранения, должно обеспечивать соответствующие условия для сохранения целостности тест-систем в течение длительного времени. 3.3. Оснащение для обработки исследуемых и эталонных элементов Хотя требования настоящих правил к обработке исследуемых и эталонных элементов в отношении предотвращения перекрестного заражения исследуемыми и эталонными элементами в равной мере относятся и к исследованиям in vitro, необходимо принять во внимание еще один аспект: Поскольку стерильность является важным фактором в исследованиях in vitro, следует обеспечить, чтобы помещения или зоны, используемые для подготовки и смешивания исследуемых и эталонных веществ со связующими веществами были оснащены таким образом, чтобы можно было работать в асептических условиях, и тем самым защитить испытательную систему и исследование путем сведения к минимуму возможности их загрязнения препаратами исследуемых и эталонных элементов. 4. Оборудование, материалы и реагенты 4.1. Обычно соблюдаемые, стандартные требования к аппаратуре, используемой в условиях, соответствующих настоящим правилам, в равной степени относятся и к исследованиям in vitro, имеется несколько отдельных вопросов особой важности. Для целостности и надежности отдельных исследований in vitro важно обеспечить надлежащие условия для определенного оборудования, т.е. нужно проводить регулярное техническое обслуживание, мониторинг и калибрование, если требуется, микровесов, микропипеток, кабинетов с вертикальным ламинарным воздухопотоком или инкубаторов. Для специального оборудования следует определить критические параметры, требующие постоянного мониторинга или настройки предельных величин, наряду с установкой сигнальных устройств. 4.2. Требования настоящих правил к реагентам в отношении маркировки и сроков годности в равной степени применяются и к реагентам, используемым для исследований in vitro. 5. Тест-системы 5.1.

Испытательные системы in vitro – это, в основном, биологические системы, хотя некоторые из самых последних разработок, альтернативных обычным исследованиям in vivo (например, комплект генов для токсикогеномики), могут иметь некоторые признаки физико-химических тест- систем, а другие, например, токсикометабономика, могут основываться, большей частью, на аналитической методологии. Испытательные комплекты, включая патентованные испытательные комплекты, должны также считаться испытательными системами. 5.2. Условия для тест-систем - 72 - Как и для любых других биологических тест-систем, следует определить, поддерживать и вести мониторинг соответствующих условий, чтобы обеспечить качество и целостность испытательной системы во время хранения и в ходе самого исследования. К этому относится документально оформленное определение, поддерживание и мониторинг жизнеспособности и реактивности испытательной системы, включая регистрацию количества пересевов клеток и показатели времени удвоения популяции. Следует также регистрировать условия окружающей среды (например, уровень жидкого азота в системе замораживания жидким азотом для хранения, температура, влажность и концентрация СО2 в инкубаторах и т.д.), а также любую манипуляцию с испытательной системой, требующуюся для поддержания ее качества и целостности (например, обработка антибиотиками или противогрибковыми средствами, субкультивирование, избирательное культивирование для сокращения частоты спонтанных случаев). Поскольку сохранение надлежащих условий окружающей среды во время хранения испытательной системы может в значительно большей степени повлиять на качество данных, чем для других биологических систем, эти регистрационные данные могут быть особенно важны для поддержания качества и надежности данных. 5.3. Вновь полученные испытательные системы В регистрационных данных исследования следует проанализировать и сохранить документацию, полученную от поставщика тест-систем in vitro (например, происхождение, возраст / число пересевов, время удвоения клеток и другие существенные характеристики, которые помогают идентифицировать испытательную систему). Для оценки жизнеспособности, соответствия (например, функциональный и/или морфологический статус клеток и тканей, исследование на известные или подозреваемые микробные или вирусные загрязняющие вещества) и реактивности испытательной системы следует использовать предварительно определенные критерии. Результаты таких оценок должны оформляться документально и содержаться в регистрационных записях исследования. Если такая оценка невозможна, как, например, для первичных клеточных культур или «восстановленных органов», между поставщиком и пользователем должен существовать механизм оценки и документального оформления соответствия испытательной системы. Данные мониторинга и регистрации по сравнению с отрицательными т положительными контрольными элементами могут представлять собой достаточное подтверждение реактивности данной испытательной системы. Какие-либо проблемы с испытательной системой, которые могут повлиять на качество, действительность и надежность исследования, должны быть оформлены документально и обсуждены в заключительном отчете. Следует обращать внимание продавца на проблемы с испытательными системами, поставленными продавцом, и добиваться корректирующих мер. 5.4. Регистрационные записи тест-систем 5.4.1.

Настоящие правила требуют, чтобы регистрировались данные об источнике, дате прибытия и состоянии тест-систем при прибытии; для клеток и тканей такие записи должны включать не только непосредственный источник - 73 - (например, коммерческого поставщика), но и источник происхождения, где были выведены клетки или ткани (например, первичные клетки или ткани с донорскими характеристиками; адаптированные клеточные линии из известных источников и т.д.). Другие сведения, помимо прочего, должны включать метод, посредством которого изначально были получены клетки или ткани (например, получены от тканевых эксплантатов, биопсии нормальных или раковых тканей, генного переноса плазмидной трансфекции или вирусной трансдукции и т. д.), хронологию хранения, количество пересевов клеточных линий, условия культивирования и интервалы субкультивирования, условия замораживания/размораживания и т.д.). Для трансгенных тест-систем необходимо, к тому же, установить природу трансгена и вести мониторинг экспрессии с соответствующими контролями. 5.4.2. Следует уделять особое внимание надлежащему маркированию тест- систем во время хранения и использования, что включает меры по обеспечению износостойкости маркирования. Следует всегда принимать меры по обеспечению правильной идентификации тест-систем, особенно если размер контейнеров и условия хранения (например, криососуды в жидком азоте, множественные испытательные системы, хранящие в одном контейнере) могут быть критичными факторами для маркирования. 5.4.3. Требования настоящих правил для тест-систем и реагентов в отношении маркирования и сроков хранения в равной мере применяются и к испытательным комплектам, используемым в качестве тест-систем in vitro. На испытательные комплекты, используемые в качестве тест-систем или иным образом, например, с аналитическими целями, должен быть нанесен срок хранения. Продление этого срока хранения может быть приемлемо только на основе документально оформленной оценки (или анализа). Для тест-комплектов, используемых в качестве тест-систем, такая документально оформленная оценка может состоять, например, из ранее зарегистрированных наблюдаемых реакций соответствующей партии испытательного комплекта на положительные, отрицательные и/или связующие контрольные элементы, и доказывать, что даже после истечения срока годности реакция не отклоняется от зарегистрированных ранее контрольных величин. Документально оформленное решение Руководителя исследования о продлении срока годности должно представлять доказательство для этого процесса оценки. 5.4.4. Чтобы избежать возможной путаницы, должна быть точно определена номенклатура тест-систем и маркировка тест-систем, а также регистрационные данные, полученные от различных исследований, должны содержать официально признаваемое наименование тест-систем. 6. Исследуемые и эталонные вещества (включая отрицательные и положительные контрольные вещества) 6.1. В целом, не существует специальных требований к получению, обработке, отбору проб, хранению и определению характеристик исследуемых и эталонных элементов, используемых в исследованиях in vitro, где применяются испытательные системы, кроме перечисленных в настоящих правилах. Однако - 74 - могут потребоваться асептические условия при их обработке, чтобы избежать микробного заражения тест-систем. 6.2. Определение концентрации и гомогенности может быть необходимым для отрицательных, связующих и положительных контрольных элементов, так как это может быть достаточным для доказательства правильной, ожидаемой реакции на них испытательной системы. 6.3.

Срок годности таких контрольных элементов также может быть продлен на основании документальной оценки или анализа. Такая оценка может состоять из документального подтверждения о том, что реакция соответствующих тест-систем на эти положительные, отрицательны и/или связующие контрольные элементы не отклоняется от контрольных величин, зарегистрированных ранее на исследовательского центра, что впоследствии должно быть сопоставлено с опубликованными эталонными величинами. 7. Стандартные операционные процедуры (СОП) 7.1. В дополнение к примерам, приведенным в параграфе 2.7.4, имеются виды деятельности и процессы, специфические для исследования in vitro, которые следует описать в Стандартных операционных процедурах. Поэтому такие СОП должны иметься, помимо прочего, в дополнение к следующим иллюстративным примерам о деятельности исследовательского центра, связанной с исследованием in vitro. 7.2. Лаборатория Мониторинг окружающей среды на наличие патогенов в воздухе и на поверхностях, очистка и дезинфекция, действия, предпринимаемые в случае инфекции или загрязнения в исследовательского центра или зоне. 7.3. Оборудование Использование, обслуживание, мониторинг эксплуатационных эффективности, очистка и обеззараживание оборудования и инструментов для клеточных и тканевых культур, такого как кабинеты с вертикальным ламинарным воздухопотоком; мониторинг уровней жидкого азота в контейнерах для хранения; калибровка и мониторинг температуры, влажности и уровней СО2 в инкубаторах. 7.4. Материалы, реагенты и растворы Оценка пригодности, продление сроков действия, оценка и поддержание стерильности, скрининг на обычные патогенные загрязняющие вещества; описание процедур по выбору и использованию связующих веществ; верификационные процедуры на совместимость связующих веществ с испытательной системой. 7.5. Тест-системы Условия для хранения и процедуры для замораживания и размораживания клеток и тканей, исследование на обычные патогены; визуальный осмотр на наличие загрязняющих веществ; верификационные процедуры (например, использование критериев приемлемости) для обеспечения свойств и реактивности после прибытия и во время использования, как непосредственно после прибытия, так и после хранения; морфологическая оценка, контроль фенотипа или стабильности кариотипа, контроль стабильности трансгена; режим - 75 - закладки культуры, условия культивирования с интервалами субкультивирования; обращение с биологически активными материалами и испытательными системами, процедуры для утилизации тест-систем. 7.6. Эффективность исследования Асептические методы, критерии приемлемости для действительности исследования, критерии для повторяемости анализа. 7.7. Обеспечение качества Определение критических фаз, частота инспекций. 8. Эффективность исследования и составление отчетов о результатах исследования 8.1. Требования настоящих правил к эффективности исследований in vitro идентичны требованиям, предъявляемым к более традиционным исследованиям безопасности. 8.2. Существует несколько вопросов, характерных для исследования in vitro, которые следует отражать в плане исследования, а также в заключительном отчете об исследовании. Однако эти вопросы носят, в основном, научный, технический характер, как (научное) требование о том, что любые внутренние контроли (соответствующие положительные, отрицательные и необработанные и/или связующие контроли), выполняемые для контроля смещения и оценки эффективности испытательной системы, следует выполнять одновременно с исследуемым элементом во всех исследованиях in vitro.

Более подробную инструкцию в отношении тем, которые следует отражать в плане исследования и заключительном отчете, можно найти в соответствующих руководствах по исследованиям или других соответствующих справочниках. 9. Хранение записей и материалов 9.1. Общие требования настоящих правил к сохранности применяются и к исследованиям in vitro. Помимо этого, следует сохранять образцы тест-систем, которые можно хранить в течение длительного времени, особенно тест-систем, наличие которых ограничено (например, специальные субклоны клеточных линий, трансгенные клетки и т.д.), чтобы можно было подтвердить идентичность испытательной системы и/или возможность воспроизвести исследование. 9.2. Сохранение образцов исследуемого элемента следует учитывать и для исследований in vitro, которые можно категоризировать как краткосрочные исследования, особенно в случаях, когда исследования in vitro составляют основную часть исследований безопасности. 9.3. Следует также сохранять записи о предыдущих результатах положительных, отрицательных и/или связующих контролях, которые использовались для установления приемлемого диапазона реакции испытательной системы. - 76 - Приложение 6 РУКОВОДСТВО ПО ОБМЕНУ ИНФОРМАЦИЕЙ В ОТНОШЕНИИ НАЦИОНАЛЬНЫХ ПРОГРАММ КОНТРОЛЯ СООТВЕТСТВИЯ ПРИНЦИПАМ НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ 1. В то время как информация, касающаяся всех аспектов, рассматриваемых в правилах надлежащей лабораторной практики подходит для истолкования другими государствами-членами Таможенного союза программ контроля соответствия настоящим правилам, некоторые виды информации представляют особую важность. Эта информация включает: 1.1. правила надлежащей лабораторной практики, утвержденные на государственном уровне 1.2. область применения национальной программы по контролю соответствия с настоящими правилами в отношении видов химических соединений, лекарственных веществ и исследований; 1.3. название, правовой статус и организационная структура (национального) органа контроля; 1.4. процедуры, проводимые в ходе инспекций лабораторий и проверок исследований, периодичность инспекций и/или критерии графиков инспекций; 1.5. количество и квалификации инспекторов; 1.6. действия, предпринимаемые (национальным) контролирующим органом в случае обнаружения несоответствия, включая возможность сообщать другим государствам-членам Таможенного союза, при необходимости, о результатах инспекций лабораторий и проверок исследований; 1.7. договоренности о защите конфиденциальности информации; 1.8. процедуры начала, проведения и подготовки отчета об инспекциях лабораторий и проверках исследований по запросу других государств-членов Таможенного союза; 1.9. процедуры получения информации о лабораториях, которые прошли проверку со стороны (национального) контролирующего органа и другого государства-члена Таможенного союза, включая статус соответствия таких лабораторий; и 1.10. описание сертификатов лаборатории о том, что исследования проводились в соответствии с настоящими правилами. 2. Если были обнаружены серьезные отклонения, которые могут повлиять на специфические исследования, (национальный) контролирующий орган может счесть необходимым сообщить о результатах соответствующим (национальным) контролирующим органам в других государствах-членах Таможенного союза. 3.

Названия лабораторий, подлежащих инспекциям в рамках (национальной) программы соответствия настоящим правилам, уровни соответствия национальным принципам настоящих правил и дата(-ы) проведения инспекций должны ежегодно по запросу предоставляться в (национальные) - 77 - контролирующие органы в других государствах-членах Таможенного союза (см. Приложение 7). 4. Утверждение национальных программ контроля соответствия принципам настоящих правил в других государствах-членах Таможенного союза может произойти не сразу. Государства-члена Таможенного союза должны быть готовы принять оригинальные идеи в духе сотрудничества. Может быть так, что государство-член Таможенного союза неспособно судить о приемлемости программ контроля соответствия принципам настоящих правил другой страны только на основании обмена письменной информацией. В таких случаях государства-члены Таможенного союза могут искать необходимое подтверждение через консультации и обсуждение с соответствующими (национальными) контролирующими органами. 5. Для поддержания международной взаимосвязи и непрерывного обмена информацией образование одного контролирующего органа, охватывающего все виды деятельности лабораторной практики в государстве- члене Таможенного союза, имеет очевидные преимущества. Если существует более одного органа, государство-член Таможенного союза должно обеспечить их совместное функционирование и наличие аналогичных программ контроля соответствия настоящим правилам. Орган или органы, несущие ответственность за международные контакты, должны быть названы государствами-членами Таможенного союза. 6. Могут возникнуть ситуации, когда национальному контролирующему органу в государстве-члене Таможенного союза потребуется информация о статусе соответствия настоящим правилам лаборатории, расположенной в другом государстве-члене Таможенного союза. В редких случаях и по веской причине регулирующий орган другого государства-члена Таможенного союза может запросить проведение специфической проверки исследования. Должны быть достигнуты договоренности, в соответствии с которыми эти запросы могут быть выполнены и результаты сообщены в запрашивающий регулирующий орган. 7. Между контролирующими органами должна быть установлена официальная международная связь по обмену информацией. Тем не менее, это не следует понимать, как предотвращение неофициальной связи между контролирующими органами государств-членов Таможенного союза в том объеме, в котором эта связь допускается заинтересованными государствами- членами Таможенного союза. 8. Национальные органы должны иметь в виду, что органы из другого государства-члена Таможенного союза могут изъявить желание присутствовать при инспекции лаборатории или проверки исследования, о проведении которых они специально запросили; или они могут изъявить желание, чтобы представитель(-и) из государства-члена Таможенного союза, осуществляющий инспекцию лаборатории или проверку исследования, присутствовал на инспекции или проверке. В этих случаях государства-члены Таможенного союза должны позволить инспекторам из другого государства-члена Таможенного - 78 - союза участвовать в инспекциях лабораторий и проверках исследований, проводимых их контролирующим органом. - 79 - Приложение 7 РУКОВОДСТВО ДЛЯ ОРГАНОВ КОНТРОЛЯ НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ ПО ПОДГОТОВКЕ ЕЖЕГОДНЫХ ОБЗОРОВ ПРОВЕРЕННЫХ ЛАБОРАТОРИЙ Краткие обзоры инспекций доклинических (неклинических) исследований должны ежегодно передаваться членам Экспертной группы Комиссии Таможенного союза до конца марта.

Следующая минимальная информация позволяет согласование кратких обзоров, передаваемых среди национальных контролирующих органов: 1. Указание названия проверенной лаборатории: Должна быть включена достаточная информация для недвусмысленной идентификации лаборатории, т.е. название лаборатории, города и страны, в которой она находится, включая инспекции за границей. 2. Даты инспекций и постановления: месяц и год проведения инспекции и в соответствующих случаях дата вынесения последнего заключения о статусе соответствия настоящим правилам. 3. Описание инспекции: Должно быть четко указано, что было проведено: инспекция доклинических (неклинических) исследований или только проверка исследований, а также была ли инспекция стандартной или нестандартной и любые другие органы, участвующие в инспекции. 4. Специализация проверенной лаборатории: Так как соответствие настоящим правилам связано с исследованиями, проводимыми лабораториями, специализация(-и) проверяемых лабораторий должна быть включена в ежегодный краткий обзор, например: 4.1. физико-химическое исследование 4.2. исследования токсичности 4.3. исследования мутагенности 4.4. аналитические и клинические химические исследования 4.5. другие исследования, указать Следует обратить внимание, что эти виды исследований должны использоваться в свободном режиме в зависимости от конкретного случая, и целью является предоставление информации о соответствии настоящим правилам лабораторий, которая будет полезна для других национальных контролирующих органов. 5. Статус соответствия: Для указания статуса соответствия лабораторий используют три категории: 5.1. соответствует 5.2. не соответствует 5.3. не закончено (с указание причины) Ввиду того, что термин «не закончено» истолковывается по-разному и изменчивые правовые и административные системы не позволяют согласованного использования этого понятия, выражение «не закончено» должно сопровождаться объяснениями в ходе национального обзора проверенных лабораторий. Такие объяснения должны включать, например, «не законченная - 80 - повторная инспекция», «отложенный ответ из лаборатории», «не законченное завершение административных процедур» и т.д. 6. Комментарии: При необходимости могут быть сделаны дополнительные комментарии. 7. Основные недостатки: В ежегодных обзорах проверенных лабораторий должно быть сообщено об отдельных исследованиях, в результате проверки которых были обнаружены серьезные недостатки соблюдения настоящих правил и которые впоследствии были признаны негодными получающим органами. Так как многие исследования одновременно направляются в органы в нескольких странах, рекомендуется, чтобы эта информация была распространена среди национальных органов как можно быстрее на временной основе в соответствующих случаях в дополнение к ежегодным обзорам. 8. Заключение о соответствии: При направлении заключений о соответствии в лаборатории национальными контрольными органами, в них должна использоваться одинаковая терминология и виды ежегодных обзоров. 9. Распространение ежегодных обзоров: Обзоры должны рассылаться ежегодно до конца марта членам Экспертной группы Комиссии Таможенного союза. Эта информация по запросу может быть предоставлена общественности. - 81 - Приложение 8. ИСТОЧНИКИ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ ПО ИССЛЕДОВАНИЯМ IN VITRO Веб-страницы: 1. Надлежащая практика в отношении клеточных культур http://ecvam.jrc.it/publication/index5007.html 2. Руководство MIAME (Минимальная информация об эксперименте с применением микрочипа) http://www.mged.org/Workgroups/MIAME/miame.html 3. База методов ECVAM (Европейский центр по официальному утверждению альтернативных методов) http://ecvam.jrc.it/index.htm 4. База ICCVAM (Межведомственный координационный комитет по официальному утверждению альтернативных методов) http://iccvam.niehs.nih.gov/