Распоряжение Коллегии ЕЭК № 68 от 09.06.2020 О проекте решения Совета Евразийской…

Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 2 из 2.

Исследования в равновесном состоянии рекомендуется проводить при приеме лекарственного препарата совместно с приемом пищи, в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата. Если в общей характеристике лекарственного препарата указано, что препарат следует принимать после приема пищи, то исследование проводится только после приема пищи (стандартный прием пищи) (включая день определения профиля). Если в общей характеристике лекарственного препарата указано, что препарат следует принимать натощак или независимо от приема пищи, исследования проводятся натощак. Если в исследовании с многократным дозированием применяется прием лекарственных препаратов натощак необходимо смоделировать условия максимально приближенные к реальному режиму приема пищи. Например, утреннее введение исследуемого лекарственного препарата требует выдерживания 10-часового периода голодания, тогда как при остальных режимах введения лекарственных препаратов достаточно соблюсти 4-часовое голодание перед введением. Голодание после каждого введения лекарственных препаратов должно продолжаться, по меньшей мере, 2 часа.

В исследованиях биоэквивалентности при моделировании равновесного состояния организма отмывочный период после приема предшествующего лекарственного препарата может перекрываться периодом роста концентрации после приема последующего лекарственного препарата (прямое переключение), при условии что этот период роста концентрации имеет достаточную продолжительность (равную по меньшей мере 5 терминальным периодам полувыведения). Достижение равновесного состояния организма оценивается путем сравнения по меньшей мере 3 концентраций каждого лекарственного препарата перед его очередным введением. При определении периода приема лекарственного препарата для достижения равновесного состояния организма необходимо также учитывать величину периода полувыведения действующего вещества лекарственного препарата.

Исследуемая дозировка (дозировки) лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

Одноединичные лекарственные препараты с модифицированным высвобождением

В отношении выбора исследуемых дозировок и условий проведения исследований для одноединичных лекарственных препаратов с несколькими дозировками применяются следующие принципы:

в исследованиях с однократным дозированием – если в общей характеристике референтного лекарственного препарата содержатся указания о приеме натощак или независимо от приема пищи:

в отношении всех дозировок необходимо исследование с однократным дозированием натощак. Однако при достаточном обосновании разрешен выбор крайних вариантов. В целях обеспечения безопасности здоровых добровольцев исследования необходимо проводить с участием пациентов (вместо здоровых добровольцев), что может потребовать создания условий равновесного состояния;

после приема пищи достаточно провести исследования биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки. Остальные дозировки могут быть освобождены, если соблюдены критерии биовейвера дозировки описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. В случае если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют разную форму, необходимо оценить 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта, после приема пищи;

в исследованиях с однократным введением дозы – если общая характеристика референтного лекарственного препарата содержит указание о его применении после приема пищи:

после приема пищи в отношении всех дозировок необходимо провести исследование с однократным дозированием. Однако при обосновании также разрешен выбор крайних вариантов;

натощак достаточно провести одно исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки. Остальные дозировки могут быть освобождены в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. Однако если дозировки исследуемого препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют различную форму, необходимо оценить натощак 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта.

Исследование с многократным дозированием необходимо провести с наибольшей дозировкой (если только не установлено отсутствие накопления действующего вещества (кумуляции)). В целях обеспечения безопасности исследование необходимо проводить с участием пациентов. Исследования других дозировок разрешается не проводить в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. При наличии обоснования также допускается выбор крайних вариантов в соответствии с указаниями подраздела 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности.

Многоединичные лекарственные препараты с модифицированным высвобождением

В отношении нескольких дозировок многоединичных лекарственных препаратов достаточно провести исследования, указанные в подразделе 1 раздела VI настоящих Требований, только с наибольшей (наиболее чувствительной) дозировкой, если составы дозировок пропорциональны, содержат идентичные пеллеты (которые произведены с помощью одного и того же процесса производства) и имеют аналогичные профили растворения.

4. Условия выполнения оценки биоэквивалентностидля лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

Биоэквивалентность 2 лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением необходимо оценить в исследованиях, направленных на подтверждение того, что:

исследуемый лекарственный препарат обладает такими же характеристиками отсроченного высвобождения как и референтный лекарственный препарат;

действующее вещество не высвобождается из исследуемого лекарственного препарата непредсказуемым образом (то есть высвобождение действующего вещества в организме происходит в предусмотренном для этого месте высвобождения);

функциональные характеристики исследуемого и референтного лекарственных препаратов эквивалентны после их однократного приема;

в исследовании с однократным дозированием влияние пищи на функциональные характеристики in vivo для 2 лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением сопоставимо.

Исследования, необходимые для подтверждениябиоэквивалентности лекарственных препаратовс отсроченным высвобождением

Как правило, для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением требуются:

исследования с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов натощак;

исследования с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов (после приема очень жирной пищи).

При планировании проведения исследований лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением с однократным дозированием разрешается применить подход, аналогичный подходу к изучению лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением.

Исследуемая дозировка (дозировки) лекарственныхпрепаратов с отсроченным высвобождением

Одноединичные лекарственные препаратыс отсроченным высвобождением

При исследованиях одноединичных лекарственных препаратов с однократным дозированием, в случае если в общей характеристике референтного лекарственного препарата указана возможность его применения натощак или независимо от приема пищи необходимо выполнить:

исследование с однократным дозированием натощак в отношении всех дозировок. При наличии обоснования также разрешается выбор крайних вариантов;

исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки после приема пищи. Для остальных дозировок указанное исследование может не проводиться в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. Если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки лекарственного препарата имеют разную внешнюю форму, необходимо оценить 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта в условиях их приема после приема пищи.

В исследованиях с однократным введением дозы одноединичных лекарственных форм лекарственных препаратов, если общая характеристика референтного препарата рекомендует его применять только после приема пищи. После приема пищи в отношении всех дозировок необходимо провести исследование с однократным дозированием. Однако при обосновании также разрешен выбор крайних вариантов. Достаточно провести 1 исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей дозировки натощак. Для остальных дозировок указанное исследование может не проводиться в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. В случае, если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют различную форму, необходимо оценить 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта, натощак. При оценке пропорциональности состава сходство гастрорезистентной оболочки по площади поверхности (а не по массе ядра) рассматривают как одинаковую гастрорезистентность (слой оболочки в мг/см2 поверхности).

Проведение исследований с многократным дозированием не требуется, за исключением случаев, когда исследования с однократным дозированием не могут быть проведены у человека из соображений безопасности.

Многоединичные лекарственные препаратыс отсроченным высвобождением

В отношении нескольких дозировок многоединичных лекарственных препаратов достаточно провести исследования, указанные в подразделе 3 раздела VI настоящих Требований, только с наибольшей (наиболее чувствительной) дозировкой, если составы дозировок пропорциональны, содержат идентичные пеллеты (которые получены с помощью одного и того же процесса производства) и имеют аналогичные профили растворения.

5. Пролонгированное время пребывания лекарственных препаратов в лекарственных формахс модифицированным и отсроченным высвобождением в желудке

Опорожнение желудка от лекарственных форм с модифицированным высвобождением, не распадающихся в желудке (например, таблетки с кишечнорастворимой оболочкой), может быть пролонгированным и высоко изменчивым. Последствия этого эффекта для кишечнорастворимой оболочки лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением достаточно непредсказуемы и могут привести к несуществующим или отклоняющимся от нормы профилям концентрации. Если такое аномальное поведение наблюдается с сопоставимой частотой (например, число случаев в группе исследуемого лекарственного препарата не превышает число случаев в группе референтного лекарственного препарата) как в группе исследуемого так и в группе референтного лекарственных препаратов, данные о периодах времени с несуществующим или отклоняющимся от нормы профилем можно исключить из статистического анализа при условии, что это было предусмотрено протоколом исследования. В двухпериодном исследовании это подразумевает исключение субъекта из анализа. Если доля исключенных субъектов превышает 20 % в отдельном исследовании, может потребоваться проверка обоснованности исследования.

Кроме того, высвобождение действующего вещества может быть существенно замедленно вследствие длительного пребывания действующего вещества в желудке. Поэтому период отбора образцов необходимо планировать таким образом, чтобы получить измеряемые концентрации (с учетом не только периода полувыведения действующего вещества, но и возможного возникновения этого эффекта).

6. Условия выполнения оценки биоэквивалентностидля лекарственных препаратов с многофазныммодифицированным высвобождением

Критерии, приведенные в настоящих Требованиях, применимы также к оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, разработанных для достижения последовательного высвобождения действующего вещества, при котором в лекарственной форме сочетаются обычные и модифицированные характеристики (например, двухфазное (пульсирующее) высвобождение).

Если модифицирована одна из фаз высвобождения, вид и количество необходимых исследований совпадают с описанными в пунктах 81 – 101 настоящих Требований для данного механизма модификации высвобождения. Однако для подтверждения биоэквивалентности для всех фаз необходимо исследовать дополнительные фармакокинетические параметры.

7. Внутримышечные (подкожные) депо-препараты

Исследования, необходимые для подтверждениябиоэквивалентности внутримышечных (подкожных)депо-препаратов

Для подтверждения биоэквивалентности внутримышечных (подкожных) депо-препаратов требуются:

исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов;

исследование с многократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов.

Необходимо провести исследование с многократным дозированием в случае, если в исследовании с однократным дозированием внутримышечных (подкожных) депо-препаратов, проведенном с наибольшей дозировкой, не показано, что средняя AUC(0-τ) после первой дозы охватывает более 90 % средней AUC(0-∞) для исследуемого и референтного лекарственных препаратов и, следовательно, возможна небольшая степень накопления (кумуляции) действующего вещества лекарственного препарата в организме.

Исследуемая дозировка внутримышечных (подкожных) депо-препаратов

Если различные дозировки внутримышечных (подкожных) депо-препаратов пропорциональны по составу и проявляют аналогичный профиль растворения in vitro, необходимо исследовать только 1 дозировку. Дозировку выбирают на основании линейности фармакокинетики и безопасности. При наличии нескольких непропорциональных дозировок, разрешен выбор крайних вариантов, но при этом необходимо принимать во внимание стратегию выбора состава референтного лекарственного препарата.

Если референтный лекарственный препарат зарегистрирован только в одной концентрации, а его различные дозы достигаются за счет введения различного объема лекарственного препарата, в исследовании биоэквивалентности допустимо использовать любую дозу в случае, если в отношении референтного лекарственного препарата установлена пропорциональность доз. Если терапевтические дозы не могут быть введены здоровым добровольцам, для обеспечения безопасности разрешается введение здоровым добровольцам нетерапевтических доз. Если проведение исследования внутримышечных (подкожных) депо-препаратов с однократным дозированием у здоровых добровольцев в целях безопасности или по этическим причинам не возможно, для подтверждения биоэквивалентности проводится исследование с многократным дозированием у пациентов.

8. Трансдермальные формы лекарственных препаратов

Воспроизведенная трансдермальная форма лекарственного препарата содержит то же количество действующего вещества, высвобождаемое в единицу времени, что и референтная трансдермальная форма лекарственного препарата. Это определение отличается от общего определения воспроизведенного лекарственного препарата, поскольку общее количество действующего вещества может отличаться, тогда как номинальное количество действующего вещества, высвобождаемое за единицу времени, должно быть одинаковым у воспроизведенной и оригинальной трансдермальных форм лекарственного препарата.

Исследование биоэквивалентности трансдермальных форм воспроизведенного лекарственного препарата должно показывать сопоставимые с референтным лекарственным препаратом или более высокие адгезионные свойства и подтверждать их биоэквивалентность. Сопоставимые или более высокие адгезионные свойства трансдермальных лекарственных форм необходимо обеспечить до начала исследований биоэквивалентности у добровольцев, поскольку более низкая адгезия может снизить достоверность результатов фармакокинетических исследований и поставить под сомнение доказательство биоэквивалентности лекарственного препарата. Поскольку свойства кожи у людей, участвующих в исследовании биоэквивалентности адгезии, должны быть аналогичны (подобны) свойствам кожи у пациентов, для которых данный лекарственный препарат будет применяться в обычной клинической практике, требуется проведение нескольких исследований адгезии и фармакокинетики таких лекарственных препаратов в зависимости от свойств кожи пациентов, для которых предназначен лекарственный препарат.

Исследования, необходимые для подтверждениябиоэквивалентности трансдермальных формлекарственных препаратов

Для подтверждения биоэквивалентности трансдермальных форм лекарственных препаратов требуются:

сравнительные исследования с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов;

сравнительные исследования с многократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов.

Биоэквивалентность трансдермальной лекарственной формы необходимо оценивать после однократного и многократного применения лекарственного препарата. Необходимо провести исследование с многократным дозированием в случае, если в исследовании с однократным дозированием, проведенном с наибольшей дозировкой, не подтверждено, что средняя AUC(0-τ) после первой дозы охватывает более 90 % значения AUC(0-∞) как для исследуемого лекарственного препарата так и для референтного лекарственного препарата и возможна небольшая степень накопления (кумуляции) действующего вещества лекарственного препарата в организме. При обосновании дизайна исследования (включая выбор места нанесения) следует представить данные подтверждающие необходимую чувствительность выбранного дизайна позволяющую обнаружить различия между исследуемым и референтным лекарственными препаратами. Необходимо максимально стандартизовать выбор участка кожи и процесс нанесения на него лекарственного препарата. Выбор участка кожи и процесс нанесения на него лекарственного препарата должны быть одинаковыми для исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Из-за необходимости смены места нанесения пластырей, и смены лекарственных препаратов следует использовать другой участок кожи в той же области тела человека. Не разрешается нарушать адгезионные свойства пластыря (например, вследствие избыточного надавливания с целью приклеивания).

Биоэквивалентность трансдермальных форм лекарственных препаратов необходимо оценивать с использованием тех же фармакокинетических параметров и статистических процедур, что и при исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением.

Исследуемый лекарственный препарат должен оказывать аналогичное или меньшее, по сравнению с референтным лекарственным препаратом, местнораздражающее действие, фототоксическое действие, сенсибилизирующее действие и обладать аналогичной или более высокой адгезивностью к коже. Если не представлено обоснования для отказа от проведения исследований (например, в связи с практически идентичным количественным и качественным составом исследуемого и референтного лекарственного препаратов), в целях обеспечения биоэквивалентности с точки зрения безопасности, в сравнительных исследованиях должны быть изучены:

переносимость лекарственного препарата кожей, его способность вызывать раздражение и сенсибилизация;

способность лекарственного препарата вызывать фототоксические реакции;

адгезионные характеристики пластырной основы лекарственного препарата.

Исследуемая дозировка трансдермальных форм лекарственных препаратов

При регистрации нескольких дозировок трансдермальных форм лекарственных препаратов исследование биоэквивалентности трансдермальных форм лекарственных препаратов разрешается проводить с наибольшей (наиболее чувствительной) дозировкой при условии, что:

качественный состав трансдермальных форм лекарственных препаратов одинаков для всех дозировок;

величина дозировки трансдермальной формы лекарственного препарата пропорциональна площади рабочей поверхности пластыря (то есть площади рабочих поверхностей пластырей меньших дозировок представляют собой доли площади рабочей поверхности пластыря с наибольшей дозировкой);

профили растворения (высвобождения) действующего вещества из исследуемой и референтной трансдермальных форм лекарственных препаратов одинаков аналогичны.

При невозможности проведения исследований наибольшей дозировки трансдермальной формы лекарственного препарата с участием здоровых добровольцев по соображениям безопасности разрешается проведение исследований с использованием меньших дозировок лекарственных препаратов, если соблюдается принцип пропорциональности величины дозировки площади рабочей поверхности пластыря.

Выбор крайних вариантов при исследованиитрансдермальных форм лекарственных препаратов

Если необходима оценка биоэквивалентности более чем 2 дозировок лекарственного препарата (например, из-за отсутствия пропорциональности состава различных дозировок лекарственного препарата и (или) аналогичности профилей растворения лекарственного препарата), а также для одноединичных лекарственных препаратов с пропорциональным составом, при выполнении других критериев освобождения от необходимости проведения исследования биоэквивалентности можно применить выбор крайних вариантов. В этом случае разрешается провести 2 исследования биоэквивалентности, если выбранные дозировки представляют собой крайние варианты, например, наибольшая и наименьшая дозировка или 2 дозировки, больше всего отличающиеся по составу, растворению или форме, так что любые различия в составе или растворении остальных дозировок охвачены 2 проведенными исследованиями.

Для лекарственных препаратов пролонгированного высвобождения вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение, и механизм высвобождения действующего вещества должны быть одинаковыми для всех дозировок исследуемого лекарственного препарата. Те же требования предъявляются к оболочкам лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением, контролирующим высвобождение.

9. Новая дозировка зарегистрированного препарата с модифицированным высвобождением

Положения раздела VI настоящих Требований также применяются к выбору исследований при разработке новой дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, которая находится в пределах диапазона применяемых доз, указанного в общей характеристике лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата. К новой дозировке, состав которой пропорционален зарегистрированной дозировке (дозировкам), разрешается применять выбор крайних вариантов. Новая дозировка с непропорциональным составом по отношению к зарегистрированной дозировке (дозировкам) должна удовлетворять требованиям, указанным в подразделах 1 – 6 раздела VI настоящих Требований. Проведение нового исследования не требуется, если разрабатываемая новая дозировка лекарственного препарата с модифицированным высвобождением находится в диапазоне между крайними вариантами других дозировок и удовлетворяет требованиям к:

вспомогательным веществам, контролирующим высвобождение;

размеру и форме лекарственного препарата;

производству лекарственной формы.

Такая новая дозировка лекарственного препарата попадает в категорию, приведенную в подразделе 7 раздела V настоящих Требований. Новая дозировка, не входящая в существующий терапевтический диапазон, требует проведения клинической разработки. Некоторые параметры, (например, профиль безопасности для кожи для системы трансдермальной доставки) не требуют переоценки, если не ожидается, что новая дозировка и предлагаемое показание к применению изменят общий профиль безопасности лекарственного препарата.

10. Оценка фармакокинетических параметров

Фармакокинетические параметры, подлежащие анализу

В исследованиях биоэквивалентности с однократным дозированием необходимо определить AUC(0-t), AUC(0-∞), остаточную площадь, Cmax, tmax и, при необходимости, частичнуюAUC. Усеченная AUC(0–72 ч) не приемлема для лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, не предполагающим прием внутрь.

К дополнительным параметрам лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением, подлежащим определению, относятся частичнаяAUC, Cmax и tmax на всех фазах. Временная точка усечения частичнойAUC должна основываться на фармакокинетическом профиле (например, частях обычного и модифицированного высвобождения, соответственно) и должна быть обоснована и предварительно указана в протоколе исследования.

В исследованиях биоэквивалентности с многократным дозированием необходимо определить AUC(0-τ)ss, tmax,ss, Cmax,ss, Сτ,ss и флуктуацию. В отличие от необходимости установить Cmin,ss при изучении новых лекарственных форм с модифицированным высвобождением, при изучении воспроизведенных лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением достаточно сравнить показатели Сτ,ss для воспроизведенного лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата. Показатель Сτ,ss позволяет оценить форму кривой воспроизведенного лекарственного препарата и заменяет необходимость оценки Cmin,ss в этих ситуациях.

Оценка характеристик и критериев приемлемости

Биоэквивалентность лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением, способных к накоплению (кумуляции), подтверждается после статистической оценки следующих параметров:

при однократном введении – AUC(0-t), AUC(0-∞), Cmax;

при многократном введении – AUC(0-τ), Cmax,ss, С τ,ss.

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением, способных к накоплению (кумуляции), представлена в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетические

параметры

Необходимость оценки параметров

однократное дозирование натощак

однократное дозирование после приема пищи

многократное дозирование

Cmax

да

нет

AUC(0–t)

да

нет

AUC(0–∞)

да

нет

частичнаяAUC

нет

Cmax,ss

нет

да

С τ,ss

нет

да

AUC(0–τ)ss

нет

да

Биоэквивалентность препаратов с пролонгированным высвобождением, не способных к накоплению (кумуляции) или предназначенных исключительно для однократного применения, подтверждается после статистической оценки параметров при однократном введении: AUC(0–t), AUC(0–∞), Cmax и репрезентативного измерения формы кривой (например, начальной частичнойAUC и конечной частичнойAUC).

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением, не способных к накоплению (кумуляции), представлена в таблице 2.

Таблица 2

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением,не способных к накоплению (кумуляции)

Фармакокинетические

параметры

Необходимость оценки параметров

однократное дозирование натощак

однократное дозирование после приема пищи

многократное дозирование

Cmax

да

нет

AUC(0–t)

да

нет

AUC(0–∞)

да

нет

частичнаяAUC

да

нет

Cmax,ss

нет

С τ,ss

нет

AUC(0–τ)ss

нет

Биоэквивалентность препаратов с отсроченным высвобождением подтверждается после статистической оценки параметров AUC(0–t), AUC(0-∞) и Cmax при однократном введении.

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением представлена в таблице 3.

Таблица 3

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

Фармакокинетические

параметры

Необходимость оценки параметров

однократное дозирование натощак

однократное дозирование после приема пищи

многократное дозирование

Cmax

да

нет

AUC(0–t)

да

нет

AUC(0–∞)

да

нет

частичнаяAUC

нет

Cmax,ss

нет

С τ,ss

нет

AUC(0–τ)ss

нет

Биоэквивалентность многофазных препаратов с модифицированным высвобождением подтверждается после статистической оценки следующих параметров:

при однократном введении – AUC(0–t), AUC(0–∞), частичнаяAUC, и Cmax (во всех фазах высвобождения действующего вещества);

в случае кумуляции действующего вещества при многократном введении – AUC(0–τ), Cmax,ss, С τ,ss.

Необходимость статистической оценки фармакокинетических параметров в исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением представлена в таблице 4.

К доказательству биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением применяется подход, предполагающий использование стандартных границ биоэквивалентности (80,00 % – 125,00 %). Любое расширение границ биоэквивалентности для показателя Cmax должно проводиться с учетом указания для высоко вариабельных лекарственных препаратов, приведенных подразделе 11 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности.

Таблица 4

Фармакокинетические

параметры

Необходимость оценки параметров

однократное дозирование натощак

однократное дозирование после приема пищи

многократное дозирование

Cmax(х)

да

нет

Cmax(х+1)

да

нет

AUC(0–t)

да

нет

AUC(0–∞)

да

нет

частичнаяAUC(х)

да

нет

частичнаяAUC(х+1)

да

нет

Cmax,ss

нет

да

С τ,ss

нет

да

AUC(0–τ)ss

нет

да

Аналогичный приведенному в пункте 119 подход к расширению границ биоэквивалентности можно использовать для показателей Cmax,ss, Сτ,ss и частичнойAUC. Расчет показателя внутрииндивидуальной вариабельности в исследованиях с многократным дозированием может быть выполнен на основании данных по 2 последовательным введениям одного и того же препарата после достижения равновесного состояния.

Для лекарственных препаратов в лекарственных формах с отложенным высвобождением и многофазных лекарственных формах необходимо также оценивать различия в tmax, особенно если для лекарственного препарата важно обеспечить наступление быстрого начала действия. При этом не требуется проводить формальную статистическую оценку показателя tmax. Достаточно показать отсутствие явных различий в медианном значении tmax и его квартильном диапазоне для исследуемого и референтного лекарственных препаратов.

11. Изучение влияния алкоголя на функциональныехарактеристики лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

Необходимо провести исследования высвобожденияin vitro воспроизведенных лекарственных препаратов в спиртовых растворах. Если в течение короткого периода времени при высоких или низких концентрациях спирта или продолжительного времени при низких концентрациях спирта отмечается ускоренное высвобождение действующего вещества in vitro, необходимо изменить состав лекарственного препарата. Если нельзя избежать воздействия на лекарственный препарат алкоголя в период применения лекарственного препарата и о таком неизбежном воздействии указано в общей характеристике лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата, заявитель должен обосновать (подтвердить), что такое влияние не является клинически значимым или проанализировать его потенциальную клиническую значимость на основании данных о применении референтного лекарственного препарата.

12. Прочие факторы, требующие учета при проведенииисследований биоэквивалентности лекарственных препаратовс модифицированным высвобождением

Должны быть учтены требования к следующим аспектам планирования и оценки биоэквивалентности в соответствии с указаниями для лекарственных препаратов с обычным высвобождением, приведенным в Правилах проведения исследований биоэквивалентности:

выбор исследуемого и референтного лекарственных препаратов;

выбор субъектов исследований;

проведение исследований биоэквивалентности;

статистическая оценка первичных конечных точек;

оценка исходного соединения и его метаболитов;

оценка энантиомеров;

оценка эндогенных веществ;

исследование лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом (может быть необходимо сужение границ биоэквивалентности для показателя Сτ);

исследование высоковариабельных действующих веществ и лекарственных препаратов;

оценка линейности показателей фармакокинетики для изучаемых лекарственных препаратов.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1

к Требованиям к проведению

фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

ТРЕБОВАНИЯк проведению исследований трансдермальных лекарственных препаратов на сенсибилизацию и раздражение

В настоящих Требованиях содержатся указания по планированию исследований и системам исчисления, которые можно использовать для исследования кожного раздражения и сенсибилизации кожи в ходе разработке трансдермальных лекарственных препаратов с новым химическим соединением или воспроизведенных трансдермальных лекарственных препаратов. Дизайн исследования может быть адаптирован под конкретную ситуацию.

Поскольку состояние кожи может влиять на абсорбцию действующего вещества трансдермального лекарственного препарата и оказывать влияние на эффективность и (или) безопасность его применения реакции кожи и сенсибилизация кожи подлежат оценке.

Для всесторонней оценки биоэквивалентности воспроизведенного трансдермального лекарственного препарата в сравнении с референтным трансдермальным лекарственным препаратом, при отсутствии иных обоснований (например, очень близкого количественного и качественного состава этих трансдермальных лекарственных препаратов) необходимо также подтвердить аналогичность реакций раздражения и аналогичность реакций сенсибилизации кожи.

Дозировку, включаемую в исследование, определяют, учитывая следующие факторы:

ретроспективный опыт применения трансдермальных лекарственных препаратов у человека по данным научной литературы;

ранее проведенные исследования сенсибилизации (раздражения) кожи у животных;

вопросы безопасности, характерные для каждого конкретного исследуемого действующего вещества.

Общий дизайн исследований воспроизведенноготрансдермального лекарственного препарата

Стандартное исследование должно иметь дизайн с введением активного контроля и плацебо с многократным дозированием в 3 фазы в параллельных группах.

Если одновременное нанесение исследуемого и референтного трансдермального лекарственных препаратов невозможно, поскольку по незарегистрированному показанию будет введено двойное количество действующего вещества, что может иметь последствия, угрожающие жизни, разрешается использование меньшей дозировки трансдермальных лекарственных препаратов с пропорциональными составами и площадями нанесения.

Перед нанесением пластырей трансдермальных в течение 14 дней проводится скрининговая оценка, которая включает в себя:

сбор медицинского анамнеза;

полное физическое обследование;

электрокардиографическое исследование (ЭКГ) в 12 отведениях;

лабораторные анализы (включая биохимию крови, гематологию и анализ мочи, в том числе на содержание наркотических веществ).

Субъекты исследования распределяются на группы(группу 1 и группу 2) и оцениваются на предмет кумулятивного раздражения и контактной сенсибилизации кожи. Необходимо субъектам исследования обеих групп, если это разрешено в общей характеристике лекарственного препарата, в случайном порядке нанести исследуемый пластырь трансдермальный, референтный пластырь трансдермальный и пластырь-плацебо на кожу спины или другие исследуемые участки кожи. Реакции кожи должен оценивать опытный исследователь (прошедший необходимую подготовку), для которого информация о распределении лекарственных препаратов должна быть маскирована. Во избежание развития избыточной реакции субъекта на воздействие пластыря трансдермального необходимо предусмотреть критерии прекращения участия в исследовании.

Каждый субъект принимает участие в следующих 3 последовательных фазах исследования.

Фаза индукции (накопления) раздражения

Субъектам группы 1 наносят исследуемый пластырь, референтный пластырь и пластырь-плацебо на случайно выбранные участки кожи в течение 21 дня. Субъектам группы 2 наносят исследуемый пластырь, референтный пластырь и пластырь-плацебо на случайно выбранные участки кожи 3 раза в неделю в течение 21 дня (всего 9 нанесений). В группе 2 пластыри остаются на коже в течение48 часов в рабочие дни и 72 часов – в выходные дни. Новый пластырь наносят на тот же участок, что и предыдущий. Если очередной пластырь надлежит нанести в течение 1 часа и менее после удаления предыдущего, период применения очередного пластыря допускается сократить на этот период времени.

Фаза покоя

За фазой индукции (кумуляции) раздражения следует двухнедельная фаза покоя, во время которой пластыри не наносятся.

Фаза провокации

После фазы покоя пластыри наносятся на 48 часов на новые участки кожи в пределах ранее определенных границ.

В дополнение к кожной оценке через 0,5 и 24 часа после удаления пластыря субъекты, принимающие участие в фазе провокации, возвращаются на обследование на 40-й и 41-й дни для дополнительной оценки кожной реакции через 48 и 72 часа после удаления последнего пластыря.

В целях минимизации влияния межиндивидуальной вариабельности каждый субъект исследования получает все 3 сравниваемых пластыря одновременно. Кроме того, с целью контроля возможности взаимодействия «препарат – участок нанесения» (которая является маловероятной) все 3 пластыря в случайном порядке наносят на 3 участка кожи так, чтобы каждый пластырь применялся на том же участке кожи, что и раньше, приблизительно равное число раз (если считать применения у всех участников исследования).

Реакции кожи необходимо оценить у всех субъектов исследования группы 1 и группы 2. Участки нанесения пластыря у субъектов обеих групп оцениваются на предмет раздражения кожи спустя 30 минут после удаления пластыря (балл по шкале оценки кожного ответа и балл по шкале оценки сенсибилизации и аллергических реакций). В фазу индукции (накопления) раздражения новые пластыри наносят через 1 час после удаления предыдущего.

В целях оценки контактной сенсибилизации в фазу провокации исследуемый пластырь, пластырь сравнения и пластырь-плацебо наносят одновременно на 48 часов на участки кожи субъектов обеих групп, на которые пластырь ранее не наносился. Реакция кожи на этих участках оценивается через 0,5; 24; 48 и 72 часов после удаления пластыря.

Кожные реакции проверяют и ранжируют, используя шкалы оценки баллов, приведенные в таблице 1 (шкала оценки кожного ответа) и таблице 2 (шкала оценки сенсибилизации и аллергических реакций). Разрешается в качестве возможных альтернативных вариантов оценки использовать иные шкалы оценки, описанные в научной медицинской литературе, при этом требуется обосновать выбор такой шкалы оценки в программе клинического исследования.

Каждое место нанесения получает отдельный балл по шкалам оценки кожного ответа и оценки сенсибилизации и аллергических реакций, которые суммируются в баллы для комбинированной оценки реакции кожи. Для оценки балла каждого вида реакции кожи необходимо, чтобы по меньшей мере на 25 % площади участка кожи на который наносился пластырь, отмечалась реакция кожи. В ходе фазы провокации (оценка контактной сенсибилизации) положительным ответом признается лишь балл комбинированной оценки реакции кожи, превышающий 2.

Таблица 1

Баллы по шкале оценки кожного ответа

Балл

Определение

Нет реакции (признаки раздражения отсутствуют)

Минимальная (едва видимая) эритема

Легкая (легко видимая) эритема без отека и (или) папул

Умеренная эритема без отека и (или) папул или легкая (легко видимая) эритема с отеком и (или) папулами

Тяжелая эритема без отека и (или) папул или умеренная эритема с отеком и (или) папулами

Тяжелая эритема с отеком и (или) папулами или любая везикулярная реакция

Буллезная реакция или любые реакции, соответствующие 3 – 5 баллам, но распространяющиеся за пределы пластыря

Таблица 2

Баллы по шкале оценки сенсибилизации и аллергических реакций

Балл

Определение

Нет реакции

0,5

Эритема без инфильтрации

Эритема с инфильтрацией, отдельными папулами

Эритема с инфильтрацией, папулами, везикулами

Эритема с инфильтрацией, папулами, сливными везикулами

«Выраженной» реакцией на исследуемый препарат является балл по шкале оценки кожного ответа, равный 3 – 6, или сумма любого балла по шкале оценки кожного ответа и балла по шкале оценки сенсибилизации и аллергических реакций, равная 3 или более.

Таблица 3

Комбинированная оценка по баллам шкалы оценки кожного ответаи баллам шкалы оценки сенсибилизации и аллергических реакций исследуемого трансдермального лекарственного препарата, референтного трансдермального лекарственного препаратаи препарата-плацебо

Группа

Фаза

Вид оценки, выполняемой исследователем

Оцениваемые показатели

Группа 1

фаза индукции (накопления) раздражения

Баллы кожного ответа

Баллы для подсчета сенсибилизации и оценки аллергических реакций

средний балл раздражения (равен среднему баллу кожного ответа в группе);

общее накопленное раздражение (равно сумме баллов кожного ответа в группе)

комбинированный кожный ответ в группе (равен сумме баллов кожного ответа и баллов для подсчета сенсибилизации и оценки аллергических реакций в группе)

средний балл комбинированного кожного ответа (равен среднему суммы баллов кожного ответа и баллов для подсчета сенсибилизации и оценки аллергических реакций у каждого субъекта в группе)

Группы

1 + 2

фаза провокации (контактной сенсибилизации)

Баллы кожного ответа

Баллы для подсчета сенсибилизации и оценки аллергических реакций

балл комбинированного кожного ответа 2:2

При проведении основного анализа сравнивают средний балл раздражения (средний по всем наблюдениям балл кожного ответа) и общее накопленное раздражение в баллах (сумма баллов кожного ответа во всех наблюдениях) исследуемого препарата и референтного препарата.

Для получения положительной оценки соотношения «польза – риск» такого препарата проводят заранее спланированный статистический анализ, основанный на проверке статистической гипотезы не меньшей эффективности. Для сравнения баллов раздражения между препаратами используется метод 2 односторонних t-тестов. Для каждого параметра наименьшее среднее квадратическое отклонение по каждому препарату получают из модели дисперсионного анализа, в котором субъект и исследуемый препарат выступают в качестве фиксированных переменных. Необходимо рассчитать отношение наименьшего среднего квадратического отклонения исследуемого препарата к референтному препарату вместе с 90 % доверительным интервалом. Если 90 % доверительный интервал полностью укладывается в интервал 0,8000 – 1,2500, делают вывод об эквивалентности 2 препаратов.

Оценка контактной сенсибилизации проводится в фазу провокации при балле кожного ответа равном или больше 2. Эти данные не требуется подвергать статистическому анализу.

Приведенный в настоящем приложении дизайн исследования используется для изучения отдельных вопросов эквивалентности воспроизведенных трансдермальных лекарственных препаратов (например, оценки эквивалентности определенных характеристик промышленной рецептуры и производственного процесса, различий в составе воспроизведенных трансдермальных лекарственных препаратов по сравнению с референтными, оценки эквивалентности планируемых интервалов дозирования трансдермальных лекарственных препаратов).

Исследования, проводимые для оценки сенсибилизации, предусматривающие многократное нанесение пластыря человеку в качестве субъекта исследования, необходимо проводить только в исключительных случаях, поскольку субъекты исследования могут подвергнуться ненужной сенсибилизации, а размер выборки может не включать чувствительных субъектов (то есть людей, организм которых способен обеспечить надлежащую реакцию).

______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2

к Требованиям

к проведению фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

УКАЗАНИЯпо оценке кожной адгезии in vivo

I. Трансдермальные лекарственные препараты, содержащие новое или известное действующее вещество

Изучение адгезивных функциональных характеристик in vivo является, как правило, частью исследований эффективности лекарственного препарата. На основании анализа рисков, общей характеристики лекарственного препарата и листков-вкладышей конкретных лекарственных препаратов необходимо оценить устойчивость лекарственного препарата к повседневной физической активности и поведению (например, влагоустойчивость при мытье, принятии душа, посещении сауны, использовании увлажнителей, риск самопроизвольного удаления при выполнении физической зарядки и (или) во сне, потенциальный перенос на кожу других людей (сексуальных партнеров или членов семьи)). Необходимо предотвратить случайный перенос пластыря на кожу человека, который его не носит, и минимизировать прочие риски, обусловленные плохой адгезией, путем обеспечения удовлетворительных адгезивных функциональных характеристик пластыря.

II. Трансдермальный лекарственный препарат, являющийся аналогом зарегистрированного трансдермальноголекарственного препарата

Изучение адгезивных функциональных характеристик in vivo можно включить в исследование клинической фармакокинетики (как с однократным, так и многократным дозированием), или оно может являться независимым исследованием с участием либо пациентов, либо добровольцев. Поскольку исследования адгезивных функциональных характеристик должны установить достаточные адгезионные свойства пластыря при применении у целевой популяции, то для изучения адгезии и фармакокинетики могут потребоваться разные виды исследований.

При отсутствии иного обоснования в отношении пластырей трансдермальных, представленных в нескольких дозировках, испытания in vivo проводятся с применением пластыря наибольшего размера.

1. Проведение исследования адгезии

Не допускается повторная фиксация пластыря, например, путем сильного надавливания на него. Однако если препарат надлежит использовать в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата с фиксирующей повязкой, предназначенной обеспечивать достаточную адгезию, исследования адгезии необходимо проводить, с использованием этой фиксирующей повязки.

Необходимо указать и обосновать частоту оценки адгезии с указанием временны́х точек нанесения и удаления пластырей трансдермальных. Частота оценки адгезии должна зависеть от времени ношения пластыря. Удовлетворительные и неудовлетворительные функциональные характеристики также можно регистрировать путем фотографирования.

Если адгезия изучается в фармакокинетическом исследовании с многократным дозированием, при расчете размера выборки необходимо учитывать не только значения фармакокинетических конечных точек, но также и значения критериев приемлемости при проверке гипотезы о достаточной адгезии.

В регистрационном досье необходимо представить краткий обзор результатов исследования по каждому исследуемому трансдермальному лекарственному препарату в табличных и графических форматах с пояснениями.

В регистрационном досье необходимо привести индивидуальные значения доли адгезии в зависимости от времени нанесения с соответствующими им описательными статистиками в табличном формате. Обзор средних результатов исследования представляют в табличной форме в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Обзор результатов исследования кожной адгезии

Прикрепление

Временная точка оценки, часы

... ч

Референтный (R) № (%)

Исследуемый (T) № (%)

(R) № (%)

(T) № (%)

(R) № (%)

(T) № (%)

(R) № (%)

(T) № (%)

Больше или равно 90 %

Больше или равно 80 %

Больше или равно 70 %

Больше или равно 60 %

Больше или равно 50 %

От 0 до менее 50 %

В дополнение к табличным данным по индивидуальным и средним долям адгезии в зависимости от времени нанесения в регистрационном досье необходимо представить гистограмму адгезивности в 2 исследуемых группах.

2. Критерии оценки адгезии

Адгезию количественно выражают через долю (процент) площади кожи, на которой пластырь остается в наклеенном состоянии в конце интервала дозирования.

Основные критерии оценки адгезии:

а) адгезия считается приемлемой, если 90-процентный доверительный интервал средней площади участка кожи на котором в конце интервала дозирования исследуемый пластырь остается в наклеенном состоянии, превышает 90 % от величины первоначальной площади прикрепления пластыря. Любое несоблюдение данного требования необходимо обосновать, принимая во внимание все потенциальные риски, обусловленные неполным прикреплением пластыря;

б) если предполагается, что выполнение требования подпункта «б» настоящего пункта маловероятно, можно установить не меньшую эффективность исследуемого трансдермального лекарственного препарата по отношению к референтному трансдермальному лекарственному препарату. Это возможно, если референтный трансдермальный лекарственный препарат сам по себе слабо прикрепляется (меньше 90 %). Нижняя граница 90-процентного доверительного интервала разницы адгезивности, рассчитанного по доле адгезии как непрерывной переменной (исследуемый лекарственный препарат минус референтный лекарственный препарат), не должна быть меньше 10 %.

Кроме того, необходимо оценить и сравнить:

долю адгезии во всех временны́х точках, чтобы оценить динамику изменения адгезии в ходе исследования;

долю субъектов, сохраняющих более чем 90-процентное прикрепление в каждой оцениваемой временной точке;

долю субъектов со значимой степенью отклеивания (отрыв от кожи или отклеивание более половины пластыря) каждого исследуемого лекарственного препарата во всех временны́х точках;

число полностью отклеившихся пластырей в каждой временно́й точке.

Также необходимо проанализировать случаи полного отклеивания и слабого прикрепления пластырей с установлением возможных причин и факторов риска.

При качественной оценке адгезии необходимо учитывать следующие факторы:

наличие остатков действующего вещества при удалении высвобождающего слоя и пластыря трансдермального;

вытекание адгезивного вещества из-под пластыря, что может привести, например, к образованию темного кольца вокруг пластыря трансдермального, подвижности или отклеиванию пластыря, образованию складок.

Результаты исследования необходимо внести в общую характеристику лекарственного препарата.

______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3

к Требованиям

к проведению фармакокинетическогои клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

УКАЗАНИЯпо определению корреляции данных,полученных in vitro и in vivo

I. Общие положения

Корреляция данных, полученных in vitro и in vivo (IVIVC) – это математическая модель, характеризующая зависимость между свойством лекарственной формы (главным образом растворением или высвобождением действующего вещества), установленным in vitro, и соответствующим ответом in vivo (главным образом плазменной концентрацией действующего вещества или его абсорбированным количеством). Подобная зависимость возникает, только если высвобождение действующего вещества из лекарственного препарата позволяет контролировать скорость появления действующего вещества в плазме.

При разработке лекарственного препарата с модифицированным высвобождением рекомендуется изучить IVIVC:

для определения высвобождения in vivo действующего вещества из лекарственного препарата и влияния лекарственной формы на абсорбцию действующего вещества;

для установления in vivo значимости полученных in vitro результатов испытаний на растворение и выбора соответствующих показателей в спецификаций на растворение;

для обоснования проведения биовейвера на поздних фазах клинической разработки лекарственного препарата или на пострегистрационном этапе при изменении состава лекарственной формы.

Выделяют несколько уровней IVIVC: A, B и C. Уровень A IVIVC, в отличие от уровней B и C, позволяет установить поточечную зависимость между кривой растворения препарата in vitro и профилем «концентрация – время» in vivo и является желательным уровнем для лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением. Если IVIVC используется в целях проведения биовейвера, достижение корреляции уровня A является обязательным условием.

Пригодность IVIVC зависит от того, насколько точно она прогнозирует достигаемую плазменную концентрацию из любого множества данных, полученных in vitro. Это в свою очередь в значительной степени зависит от дизайна исследований in vitro и in vivo, использованных для установления и валидации IVIVC.

II. Дизайн исследования

В перекрестном исследовании здоровым добровольцам дают2 или более лекарственных препарата с одинаковым механизмом высвобождения с различающимися профилями растворения и подходящую лекарственную форму референтного лекарственного препарата (в целях деконволюции) с быстрым высвобождением действующего вещества (например, раствор для приема внутрь или лекарственный препарат с обычным высвобождением). Также могут быть предусмотрены альтернативные дизайны исследования (например, параллельный, рандомизированный либо частично, либо полностью), выбор которых осуществляется в зависимости от свойств лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, вариабельности фармакокинетических показателей действующего вещества, переносимости этого действующего вещества и т.д. Исследование IVIVC лекарственного препарата с модифицированным высвобождением проводят натощак, даже если этот препарат рекомендуется принимать с пищей. Содержание действующего вещества в плазме или крови (исходного вещества или иного подходящего аналита) определяется в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85.

Не допускается экстраполяция вне изученного диапазона для препаратов, использованных для создания и валидации IVIVC в целях регистрации и контроля за обращением этих лекарственных препаратов (например, при составлении спецификаций на них или проведении при регистрации биовейвера). Таким образом, выбор лекарственных препаратов для оценки требует тщательного анализа с учетом таких факторов, как механизм высвобождения действующего вещества, способ обеспечения достаточных различий между лекарственными препаратами и др.) в соответствии с Руководством по качеству лекарственных препаратов в лекарственной форме с модифицированным высвобождением для приема внутрь (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 16 января 2018 г. № 2). Поскольку чувствительность профиля «концентрация – время» любого действующего вещества зависит от его собственных фармакокинетических свойств, выбор препаратов должен основываться на ожидаемом профиле «плазменная концентрация – время» (имитация использования теоретической зависимости IVIVC или множества потенциальных зависимостей и известных фармакокинетических свойств действующего вещества).

Различные дозировки одного и того же лекарственного препарата, как правило, не рассматриваются в качестве представляющих различные скорости высвобождения, несмотря на то, что разрешается использование различных дозировок для установления IVIVC или оценки внешней прогнозируемости. По этой причине оценка различия профилей растворения разных препаратов, как правило, основывается на проценте от номинального (или фактического) содержания действующего вещества.

1. Выбор подходящей лекарственной формы референтного лекарственного препарата для деконволюции

Лекарственная форма референтного лекарственного препарата для деконволюции – это препарат с быстрым высвобождением, включенный в исследования IVIVC с целью оценки высвобождения действующего вещества in vivo как функции от времени из каждого исследуемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением. Профиль «высвобождение in vivo – время» лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь, как правило, получают путем деконволюции. Он отражает истинное высвобождение действующего вещества in vivo, только если лекарственной формой референтного лекарственного препарата является раствор для приема внутрь (в желудке и желудочно-кишечном тракте этот раствор не образует осадка). Если скорость растворения препарата с обычным высвобождением превышает его абсорбцию (что, как правило, выдерживается для действующих веществ, выбранных для разработки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением), в качестве лекарственной формы референтного лекарственного препарата в исследованиях разрешается использовать лекарственные препараты с обычным высвобождением, высвобождение действующего вещества из которых близко к высвобождению действующего вещества in vivo из лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением. В некоторых случаях в качестве лекарственной формы референтного лекарственного препарата для IVIVC используется лекарственный препарат для внутривенного введения, который также позволяет добиться близких по отношению к лекарственному препарату с модифицированным высвобождением показателей высвобождения действующего вещества in vivo, если абсорбция лекарственного препарата для внутривенного введения достаточно быстрая (например, у действующих веществ с высокой проникающей способностью). Если проникающая способность действующего вещества в дополнение к его высвобождению из лекарственного препарата влияет на скорость абсорбции действующего вещества из лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, оптимальной лекарственной формой референтного лекарственного препарата является раствор для приема внутрь предпочтительнее, чем лекарственный препарат для внутривенного введения и лекарственный препарат с обычным высвобождением). В отношении действующих веществ с низкой растворимостью и (или) проникающей способностью, особенно если проникающая способность изменяется на протяжении желудочно-кишечного тракта, ценность могут представлять подходы к IVIVC, основанные на физиологически обоснованной фармакокинетической модели (далее – ФКОФ-модель).

Подходящей лекарственной формой референтного лекарственного препарата при оценке IVIVC внутримышечных (подкожных) депо-препаратов является водный раствор, вводимый (предпочтительно) тем же путем что и внутримышечный (подкожный) депо-препарат, или лекарственный препарат для внутривенного введения. Надлежащей лекарственной формой референтного лекарственного препарата для систем трансдермальной доставки является препарат для внутривенного введения.

Выбранную лекарственную форму референтного лекарственного препарата необходимо включать в каждое исследование, данные которого будут использованы для установления IVIVC, а также оценки внутренней или внешней прогнозируемости изменения концентрации действующего вещества. Преимуществом включения выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата в исследования IVIVC является повышение вероятности успешного установления и валидации IVIVC, особенно для целей внешней оценки прогнозируемости концентрации действующего вещества. Надлежащим образом выбранная лекарственная форма референтного лекарственного препарата является одним из наиболее важных элементов дизайна успешной IVIVC, поскольку она позволяет в индивидуальном порядке нормализовать различия в фармакокинетике действующего вещества. Лекарственная форма референтного лекарственного препарата включается в каждый метод анализа данных, как при внутренней, так и внешней валидации и особенно важно, если межиндивидуальная вариабельность является умеренной или высокой, а число субъектов исследования ее не компенсирует. Если вариабельность низкая и (или) число субъектов достаточно большое, возможно установить и успешно валидировать IVIVC без использования выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата (например, путем использования данных научной литературы или ранее созданной модели популяционной фармакокинетики). В целях принятия информированного решения ее оптимально устанавливать с помощью симуляционного моделирования, используя известную вариабельность фармакокинетических показателей и предлагаемый дизайн исследования. В отношении воспроизведенных препаратов с модифицированным высвобождением можно использовать лекарственную форму референтного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с целью нормализации различий в клиренсе действующих веществ лекарственных препаратов у разных субъектов исследования, однако этот способ менее надежен. Данную стратегию можно также оценить посредством симуляции, принимая во внимание вариабельность выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата и других референтных препаратов с модифицированным высвобождением.

2. Время отбора образцов

Вопросы выбора временны́х точек отбора образцов in vitro рассматриваются в Руководстве по качеству лекарственных препаратов для приема внутрь с модифицированным высвобождением. При выборе временны́х точек отбора образцов в исследованиях растворения in vitro и образцов крови (плазмы) in vivo необходимо учитывать то, что данные в анализе IVIVC будут объединены. Поэтому рекомендуется придерживаться целостного подхода при планировании исследования IVIVC (включая испытание на растворение in vitro).

Выбор временны́х точек отбора образцов крови (плазмы) лучше всего принимать на основании моделирования с использованием фактических (или моделированных) данных высвобождения in vitro клинических серий, произведенных для целей исследования IVIVC. Если на растворение in vitro влияют показатель pH или скорость вращения лопастной мешалки (корзинки), число погружений в минуту (dpm) или скорость потока (в зависимости от вида аппарата), целесообразно осуществлять моделирование, используя множество профилей растворения in vitro в целях составления режима отбора образцов для охвата множества потенциальных вариантов поведения в условиях in vivo. Кроме того, при наличии некоторого предварительного понимания вероятной зависимости IVIVC, ее лучше встроить в начальное моделирование. Например, в отношении препаратов с контролируемым высвобождением, вводимых инъекционным путем, испытание на растворение in vitro в стандартной методике проводят в течение 24 – 48 часов, тогда как предполагаемая продолжительность поступления действующего вещества лекарственного препарата in vivo составляет 1 – 2 месяца. Таким образом, для создания более реалистичной картины ожидаемого поступления действующего вещества в организм in vivo и лучшего выбора надлежащих временны́х точек отбора образцов исследуемых препаратов, временной фактор (или, в целях учета неопределенности ожидаемого высвобождения in vivo, несколько факторов) можно определить заранее и включить в модель.

3. Количество субъектов исследования

Количество субъектов, подлежащее включению в исследование IVIVC, зависит от межиндивидуальной вариабельности и внутрииндивидуальной вариабельности абсорбции и фармакокинетики действующего вещества лекарственного препарата. Несмотря на невозможность дать четкие рекомендации, прагматичным подходом является включение в перекрестное исследование IVIVC не менее 12 субъектов.

III. Установление и валидация IVIVC

1. Общие положения

Конечной целью установления IVIVC является надежное прогнозирование динамики изменения плазменной концентрации во времени препарата с модифицированным высвобождением на основании данных высвобождения in vitro. В принципе, для этих целей допустимо использовать любой научно обоснованный метод исследования. Так как методы исследования продолжают развиваться, перечень приемлемых методов не рассматривается в качестве исчерпывающего. Поскольку целью установления IVIVC является прогнозирование с помощью различных данных высвобождения in vitro без получения данных о плазменной концентрации in vivo, достигаемой после применения препарата с модифицированным высвобождением, обязательным условием является применимость одной зависимости IVIVC ко всем препаратам, использованным при ее создании и валидации.

2. Допустимые методы анализа данных

Двумя основными категориями математических подходов к моделированию IVIVC являются одно- и двухэтапные методы. Двухэтапный метод основан на деконволюции. К одноэтапным методам относятся метод, основанный на конволюции, и метод, основанный на дифференциальных уравнениях и использовании ФКОФ-моделей.

Методы, основанные на деконволюции, включают 2 этапа анализа данных и могут использоваться в качестве основного метода анализа IVIVC или в целях поискового анализа, предваряя одноэтапный метод (методы). На первом этапе осуществляется деконволюция с целью оценки динамики абсорбции in vivo. Вместо камерных моделей предпочтительно использовать такие некамерные модели, как модель Вагнера-Нельсона или Лу-Ригельмана. Методики выполнения деконволюции включены в состав программного обеспечения для выполнения фармакокинетического анализа. Как правило, они включают в себя подгонку кривой для функции ответа единичного импульса (Cδ) к данным лекарственной формы референтного лекарственного препарата для каждого субъекта с последующей деконволюцией данных, полученных у отдельного субъекта, для каждого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с целью получения скорости поступления (абсорбции) in vivo (r(t)), согласно следующей функциональной зависимости:

где:

C – плазменная концентрация;

Cδ – ответ на единичный импульс (то есть профиль плазменной концентрации, формирующийся после мгновенной абсорбции единичной дозы действующего вещества);

– оператор конволюции.

На втором этапе устанавливают зависимость между накопленной абсорбцией in vivo и высвобождением действующего вещества in vitro. В соответствии с общепринятыми в математическом моделировании рекомендациями, необходимо стремиться к экономии и использовать простейшую модель для описания данных. Обычно используют модели с увеличивающейся сложностью, начиная с линейных зависимостей и далее усложняя их при необходимости с учетом биологической правдоподобности. Несмотря на стремление получить линейную зависимость между абсорбцией in vivo и высвобождением in vitro, она не является обязательной. К тому же имеется множество физиологических и физико-химических факторов, которые делают ее маловероятной. При наличии обоснования, основанного учете состава лекарственного препарата, физико-химических, фармакокинетических и физиологических факторов, контролирующих высвобождение действующего вещества in vitro и in vivo, допускается для всех лекарственных препаратов использовать любой вид зависимости для описания IVIVC, включая сигмовидную зависимость по модели Хилла, а также использовать параметры и подходы к масштабированию времени и временных сдвигов, учитывающие неполноту абсорбции (например, вводить время отсечения абсорбции для лекарственных препаратов для приема внутрь). Различные диапазоны времени для каждого препарата указывают на отсутствие единой зависимости IVIVC для препаратов. Методы, основанные на деконволюции, особенно полезны при поисковом анализе данных в процессе построения модели, поскольку они дают графическое представление (накопленное количество, абсорбированное in vivo, в сравнении с накопленным количеством, высвобожденным in vitro, и графики Леви: время абсорбции определенной части дозы in vivo в сравнении со временем высвобождения определенной части дозы in vitro). Это представление можно использовать для выявления подходящих моделей для зависимости IVIVC и получения необходимых исходных оценок параметров, необходимых для одноэтапных методов моделирования.

Методы, основанные на дифференциальном уравнении, конволюции, а также на ФКОФ-моделях, рассматриваются в качестве одноэтапных, поскольку моделирование включает в себя использование полученных данных напрямую без преобразований (то есть без деконволюции). Одноэтапные подходы дают ряд преимуществ по сравнению с методами, основанными на деконволюции, поскольку модель напрямую прогнозирует профиль «плазменная концентрация – время»; моделирование сосредоточено на способности прогнозировать измеримое количество, а не косвенно рассчитанное количество, такое как накопленное абсорбированное количество. Кроме того, эти результаты легче поддаются интерпретации с позиций влияния высвобождения in vitroна стандартные параметры биоэквивалентности. Камерный подход допускает нелинейную (например, описываемую моделью Михаэлиса-Ментен) фармакокинетику, тогда как метод, основанный на конволюции, предполагает лишь линейную кинетику. Несмотря на то, что методы, основанные на конволюции и дифференциальном уравнении, являются одноэтапными, они различаются по форме зависимости между высвобождением in vitro и плазменной концентрацией действующего вещества. При подходе, основанном на конволюции, используется интегральное преобразование зависимости между концентрацией препарата с модифицированным высвобождением (C(t)), заданной скоростью поступления (абсорбции) in vivo (r(t)), и ответом единичного импульса (Cδ), приведенное в пункте 16 настоящих Указаний:

При использовании подхода, основанном на использовании дифференциальных уравнений, используется традиционная камерная модель описания фармакокинетики действующего вещества, которая также включает в себя функцию описывающую его поступление в организм.

В обоих случаях уравнение IVIVC определяет зависимость между высвобождением действующего вещества in vitro (rdis(t)) и ее абсорбцией in vivo (r(t)). В простейшем случае зависимости процесс растворения действующего вещества полностью характеризует скорость его абсорбции:

При описании IVIVC допускается использовать различные более сложные функции, учитывающие латентные периоды абсорбции, различие в сроках растворения in vivo и абсорбции in vivo, а также изменение проникающей способности в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Например, следующее уравнение включает в себя такие переменные как, латентный период (t0), фактор масштабирования (s1), фактор масштабирования (sr), учитывающий неполную абсорбцию и использование различных единиц для описания растворения in vitro и абсорбции in vivo:

В подходе, основанном на использовании дифференциального уравнения, используется традиционная камерная модель фармакокинетики действующего вещества, которая также включает функцию поступления. В качестве альтернативы можно использовать ФКОФ-модель. Эта модель должна описывать механизм действия действующего вещества и располагать экспериментальными данными для надлежащего описания фаз абсорбции, метаболизма, распределения и элиминации исследуемого действующего вещества. Подобно методу конволюции, основанному на использовании дифференциального уравнения, с использованием ФКОФ-модели в качестве поступления используется профиль высвобождения in vitro, позволяющий получить плазменный профиль, который отражает функциональные характеристики препарата in vivo согласно следующей формуле:

При использовании двухэтапного подхода средний профиль абсорбции получают после усреднения профилей абсорбции отдельных субъектов (то есть по результатам индивидуальной деконволюции), а не деконволюции усредненного профиля «концентрация – время».

Если только данные растворения in vitro не являются явно вариабельными, использование среднего растворения в норме оказывает небольшое влияние на результат анализа данных и рассматривается в качестве приемлемой практики.

Квалификация (аттестация) и оценка прогнозирующей способности модели, описывающей IVIVC

Выбор модели, описывающей IVIVC, следует основывать на физико-химических свойствах действующего вещества, его абсорбционных характеристиках, характеристиках теста на растворение и критериях выбранных для оценки показателя степени согласия прогноза (например, проверка прогноза на основе уже имеющихся данных). Целью применения модели, описывающей IVIVC, является возможность достаточно точного прогнозирования ожидаемого профиля «плазменная концентрация – время» на основании данных растворения in vitro модифицированного препарата. Это подтверждается путем графического сравнения прогнозных и фактических концентраций и расчета ошибок прогнозирования для обобщенных параметров, включая по меньшей мере Cmax, AUC0–t и частичнуюAUC.

При использовании ФКОФ-модели для описания IVIVC необходимо подтвердить, что на основе модели возможно прогнозирование данных для препарата сравнения, а также данных исследуемого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением. В целях обоснования функциональности модели необходимо представить достаточный объем данных.

В большинстве случаев модели, описывающие IVIVC, в целях прогнозирования усредненного профиля «концентрация – время» in vivo используют усредненное растворение in vitro. Данный подход не способен должным образом учесть случайные вариации фармакокинетических параметров действующего вещества не только in vitro, но и in vivo. С этих позиций одноэтапные подходы имеют преимущество, поскольку с их применением можно осуществлять анализ нелинейных смешанных эффектов, который позволяет включить в модель индивидуальную вариабельность, что потенциально улучшает надежность модели при прогнозировании показателей биоэквивалентности новых препаратов.

В целом модель, описывающая IVIVC, считается достаточно точной, если на основании визуальной проверки удается хорошо спрогнозировать весь профиль «концентрация – время», а ошибки прогнозирования находятся в приемлемых пределах. Внутреннюю прогнозируемость оценивают с помощью профиля «концентрация – время» модели IVIVC на основании соответствующих данных о растворении каждого препарата. Обобщенные параметры (Cmax и т.д.) рассчитывают исходя из прогнозируемого профиля «концентрация – время» и сравнивают с соответствующими обобщенными параметрами фактических данных. Абсолютное значение ошибки прогнозирования для всех обобщающих параметров не должно превышать 15 % для каждого препарата, а усредненная ошибка прогнозирования для всех препаратов, использованных при разработке IVIVC, не должна превышать 10 % для каждого обобщающего параметра. Если отдельный препарат неточно прогнозируется с помощью IVIVC, допустимо перемоделировать IVIVC, исключив такой препарат, что приведет к включению в IVIVC более узкого диапазона данных растворения. В дальнейшем именно этот более узкий диапазон данных растворения будет определять диапазон, в пределах которого IVIVC принимается в качестве прогнозируемой, и влиять тем самым на возможность обоснования спецификаций и биовейверов. При выполнении исключения из моделирования лекарственного препарата должны сохраниться данные о растворении, по меньшей мере, для 2 препаратов, а исключение необходимо подкрепить анализом возможных причин отклонений (например, вследствие механизма высвобождения, процесса производства).

В дополнение к оценке внутренней прогнозируемости с использованием серий, включенных в формальное исследование IVIVC, рекомендуется продолжить подтверждение применимости IVIVCс дополнительными опытными сериями (например, крупномасштабными сериями, использованными в опорных исследованиях, дополнительными дозировками, последующими изменениями состава, изученными in vivo, и т.д.). В идеальном случае при проведении фармакокинетических исследований препаратов с различающимися профилями высвобождения in vitro эти данные необходимо использовать для получения или усиления данных в пользу испытания in vivo на растворение in vitro. Этого можно достичь посредством перекрестного определения IVIVC с использованием маломасштабных серий и внешней валидации с использованием крупномасштабных серий. В любом случае при любой разработке IVIVC необходимо подтвердить, что зависимость верна для серий, отражающих свойства препарата, выводимого на рынок.

Процедура анализа внешней прогнозируемости совпадает с вышеописанной процедурой с использованием ранее разработанной IVIVC. Профиль «концентрация – время» прогнозируется на основании фармакокинетики препарата с быстрым высвобождением (то есть выбранной лекарственной формы референтного лекарственного препарата), включенного в исследование в целях внешней валидации, и данных растворения in vitro определенной серии, использованной для внешней валидации. Абсолютное значение ошибки прогнозирования для всех обобщенных параметров не должно превышать 10 % для каждого препарата, использованного в целях внешней валидации.

Отчетность по результатам исследованийкорреляции данных in vitro и in vivo

Отчет об установлении IVIVC должен включать перечень всех исследований in vivo, проведенных с препаратом с модифицированным высвобождением, а также обоснование отбора данных для анализа IVIVC. Перечень данных должен включать индивидуальные данные и обобщенные статистические данные растворения in vitro, данные профиля «плазменная концентрация – время», полученные фармакокинетические параметры и накопленное абсорбированное количество действующего вещества (полученное путем деконволюции, даже если в целях использования модели применялся одноэтапный метод) для всех серий.

Графическое отображение IVIVC должно включать данные о растворении in vitro во времени (с указанием клинически значимых серий, таких как серии препарата, предназначенные для реализации, и т.д.), накопленное абсорбированное количество действующего вещества в зависимости от интервала времени, изменение скорости абсорбции в зависимости от времени, сопоставление динамики растворения и абсорбции действующего вещества (в целях оценки диапазонов времени, латентных периодов времени между данными in vitro и in vivo), накопленное абсорбированное количество in vivo (в процентах по отношению к препарату сравнения) в сравнении с высвобожденным количеством (в процентах от дозы) in vitro в тот же момент времени (с перекрытием в соотношении 1:1, линиями регрессии, если необходимо) всех препаратов, включенных в анализ IVIVC. При наличии явных временных различий между периодами времени высвобождения in vitro и абсорбцией in vivo (то есть при отклоненииот соотношения 1:1) полезным графическим отображением является график Леви (время высвобождения определенной доли in vivo в сравнении со временем высвобождения для той же доли in vitro).

Необходимо описать метод теста на растворение и привести обоснование его пригодности с учетом физико-химических свойств действующего вещества и т.д.

Необходимо представить полное описание методологии моделирования и использованного программного обеспечения, а также основания принятия решений, подкрепив их анализом состава, физико-химических, фармакокинетических и физиологических факторов, контролирующих высвобождение действующего вещества in vitro и in vivo. При использовании камерного метода деконволюции (например, модель Вагнера-Нельсона или Лу-Ригельмана) необходимо проанализировать пригодность подхода.

Необходимо представить графики, характеризующие степень согласия, подходящие к использованной методологии моделирования, а также итоговые оценки параметров для всех смоделированных данных (например, растворение in vitro и абсорбция in vivo, если модель использует интерполяцию, а также для самой модели IVIVC).

В итоговую таблицу отчета необходимо занести данные профиля «плазменная концентрация – время», спрогнозированные с помощью окончательной модели IVIVC, полученные параметры и связанную с ними ошибку прогнозирования. Необходимо представить графическое сравнение прогнозных и фактических профилей «концентрация – время».

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4

к Требованиям

УКАЗАНИЯпо проведению исследований при упрощенной регистрации лекарственных препаратов

Таблица 1

Одноединичный препарат с пролонгированным высвобождением

(согласно общей характеристике лекарственного препарата препарат принимают натощак либо после еды)

Дозировка

Исследование с однократным дозированием натощак**

Исследование с однократным дозированием после еды**

Исследование с многократным дозированием натощак*

высокая

да

средняя

да

биовейвер при схожести формы***

биовейвер***

низкая

да

биовейвер при схожести формы***

биовейвер***

___________________________

*Критерии необходимости проведения исследования приведены в подразделе 2 раздела VI Требований к проведению фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, приложение № 10 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 (далее – Требования).

**При выполнении критериев проведения исследования, приведенных в подразделе 7 раздела VI Требований возможен выбор крайних вариантов.

***Если выполняются критерии проведения исследований, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 2

Одноединичный препарат с пролонгированным высвобождением

(согласно общей характеристике лекарственного препарата препарат принимают после еды)

Дозировка

Исследование с однократным дозированием натощак**

Исследование с однократным дозированиемпосле еды**

Исследование с многократным дозированием натощак*

высокая

да

средняя

биовейвер при схожести формы***

да

биовейвер***

низкая

биовейвер при схожести формы***

да

биовейвер***

_________________

*Критерии необходимости проведения исследования приведены в подразделе 2 раздела VI Требований.

**При выполнении критериев проведения исследований, приведенных в подразделе 7 раздела VI Требований, возможен выбор крайних вариантов.

Таблица 3

Многоединичный препарат с пролонгированным высвобождением

(согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают натощак либо натощак или после еды)

Дозировка

Исследование с однократным дозированием натощак

Исследование с однократным дозированием после еды

Исследование с многократным дозированием натощак*

высокая

да

средняя

биовейвер**

низкая

биовейвер**

____________________

*Критерии необходимости проведения исследования, приведены в подразделе 2 раздела VI Требований.

**Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 4

Многоединичный препарат с пролонгированным высвобождением

(согласно общей характеристике лекарственного препарата,препарат принимают после еды)

Дозировка

Исследование с однократным дозированием натощак

Исследование с однократным дозированием после еды

Исследование с многократным дозированием натощак*

высокая

да

средняя

биовейвер**

низкая

биовейвер**

_________________

*Критерии необходимости проведения исследования, приведены в подразделе 2 раздела VI Требований.

Таблица 5

Одноединичный препарат с отсроченным высвобождением

Дозировка

Исследование с однократным дозированием натощак*

Исследование с однократным дозированием после еды*

высокая

да

средняя

да

биовейвер при схожести формы**

низкая

да

биовейвер при схожести формы**

____________________

*Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в подразделе 7 раздела VI Требований, возможен выбор крайних вариантов.

Таблица 6

Одноединичный препарат с отсроченным высвобождением

(согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают после еды)

Дозировка

Исследование с однократным дозированием натощак**

Исследование с однократным дозированием после еды**

высокая

да

средняя

биовейвер при схожести формы**

да

низкая

биовейвер при схожести формы**

да

_______________________

Таблица 7

Многоединичный препарат с отсроченным высвобождением (согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают натощак либо натощак или после еды)

Дозировка

Исследование с однократным дозированием натощак

Исследование с однократным дозированием после еды

высокая

да

средняя

биовейвер*

низкая

биовейвер*

_________________________

*Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.

Таблица 8

Многоединичный препарат с отсроченным высвобождением(согласно общей характеристике лекарственного препарата, препарат принимают после еды)

Дозировка

Исследование с однократным дозированием натощак

Исследование с однократным дозированием после еды

высокая

да

средняя

биовейвер*

низкая

биовейвер*

_____________________

*Если выполняются критерии проведения исследования, приведенные в разделе VI Требований, возможен биовейвер некоторых дозировок или выбор крайних вариантов.».

_______________

ЕВРАЗИЙСКАЯ ЭКОНОМИЧЕСКАЯ КОМИССИЯ

СОВЕТ

РЕШЕНИЕ

« » 20 г.

№

г.

О внесении изменений в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 86 приложения № 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. № 98, Совет Евразийской экономической комиссии решил:

1. Внести в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85, изменения согласно приложению.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Члены Совета Евразийской экономической комиссии:

От РеспубликиАрмения

От РеспубликиБеларусь

От РеспубликиКазахстан

От КыргызскойРеспублики

От РоссийскойФедерации

М. Григорян

И. Петришенко

А. Смаилов

Э. Асрандиев

А. Оверчук

Спросите ИИ об этом акте

Ассистент расскажет, что регулирует этот акт и какие статьи в нём главные, а дальше ответит на ваши вопросы по нему и всей базе — со ссылками на статьи. Регистрация бесплатная: почта и пароль.

Зарегистрироваться Войти