Решение Коллегии ЕЭК № 138 от 04.10.2022 Об утверждении Требований к проведению…

Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 2 из 2.

3. Установление критериев приемлемости для примесей

При установлении критерия приемлемости для примеси в первую очередь необходимо установить указана ли эта примесь в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – в фармакопеях государств-членов или фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей государств – членов Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. № 119 (далее – Концепция гармонизации фармакопей). В случае если в частную фармакопейную статью включен показатель предельного значения содержания специфицированной примеси (фармакопейный предел), в спецификации существующей активной фармацевтической субстанции необходимо использовать в качестве критерия приемлемости значение не выше этого установленного фармакопейного предела.

В случае если уровень специфицированной примеси превышает фармакопейный предел, указанный в частной фармакопейной статье, следует провести квалификацию такой примеси. В случае если надлежащая квалификация была осуществлена, заявитель вправе направить в Фармакопейный комитет Евразийского экономического союза обращение о пересмотре критерия приемлемости примеси в частной фармакопейной статье Фармакопеи Союза.

В случае если в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов или в фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей, не установлен критерий приемлемости для указанной примеси, следует квалифицировать такую примесь путем ее сравнения с содержанием данной примеси в оригинальном или референтном лекарственном препарате (далее – препарат сравнения) или активной фармацевтической субстанции, используемой в препарате сравнения. Используемый критерий приемлемости должен соответствовать уровню примеси, наблюдаемому у препарата сравнения или активной фармацевтической субстанции, используемой в препарате сравнения. Допускается использование альтернативного способа квалификации, когда определение критерия приемлемости проводится на основании порога квалификации, подтвержденного научной литературой, данными о метаболизме или исследованиями токсичности действующего вещества лекарственного препарата.

При определенных обстоятельствах (например, если уровень значимой примеси метаболита слишком высокий и возможно значительное влияние примеси на такие показатели качества, как активность) требуется установить критерий приемлемости ниже квалифицированного уровня, для того чтобы гарантировать качество активной фармацевтической субстанции. В таком случае следует установить критерий приемлемости ниже квалифицированного уровня примеси.

Критерий приемлемости для неспецифицированных (иных) примесей в спецификации существующей активной фармацевтической субстанции должен быть установлен на уровне не выше порога идентификации примеси, указанного в таблице 1, даже если в статье Фармакопеи Союза, в фармакопеях государств-членов или в фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации, указан более высокий критерий приемлемости для неспецифицированных (иных) примесей. В случае если критерий приемлемости для неспецифицированных (иных) примесей в статье Фармакопеи Союза, в фармакопеях государств-членов или в основных фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей, ниже порога идентификации примеси, указанного в таблице 1, в качестве критерия приемлемости следует использовать уровень, установленный в фармакопейной статье.

4. Квалификация примесей

Заявителю следует представить обоснование для установления критериев приемлемости примесей, которое включает в себя вопросы безопасности.

Примесь считается квалифицированной при соблюдении одного или более из следующих условий:

наблюдаемый уровень примеси и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышают уровня, выявляемого в препарате сравнения;

примесь является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции;

наблюдаемый уровень примеси и предлагаемый критерий приемлемости для примеси надлежащим образом обоснованы в научной литературе;

наблюдаемый уровень примеси и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышают уровня, надлежащим образом оцененного в исследованиях токсичности.

В случае если токсичность отдельной примеси или заданного профиля примесей может быть оценена с использованием приемлемой модели (например, с помощью анализа количественной структурно-функциональной зависимости (QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship)), такие результаты не считаются окончательными для квалификации примесей.

Пороги квалификации

Рекомендуемые пороги квалификации, основанные на максимальной суточной дозе активной фармацевтической субстанции, представлены в таблице 1. В случае если этот порог квалификации превышен, следует проводить квалификацию примеси. В некоторых случаях для квалификации примесей целесообразно повысить или понизить пороги квалификации. Например, если имеются доказательства того, что примесь в определенных группах лекарственных препаратов родственной структуры или фармакотерапевтического класса ранее была связана с развитием нежелательных реакций у пациентов, может быть важно установить более низкий порог квалификации. И, наоборот, при отсутствии сомнений относительно безопасности примеси, может оказаться целесообразным установить более высокое значения порога квалификации. В рамках экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата, в котором указаны в качестве порогов квалификации иные (альтернативные) фармакопейным пороги квалификации заключение выносится экспертной организацией с учетом анализа таких вопросов, как:

а) предполагаемая для применения популяция пациентов;

б) эффекты класса, к которому принадлежит лекарственный препарат;

в) предшествующие (ранее полученные) данные о безопасности лекарственных препаратов содержащих действующие вещества подобного химического строения.

Процедура квалификации

Схема решений № 3 описывает действия по квалификации примесей при превышении пороговых значений, приведенных в таблице 1. В некоторых случаях, снижение содержания примеси до уровня, который ниже порогового значения, может быть более простым способом действий, чем представление дополнительных данных о безопасности. В качестве альтернативы этому способу в научной литературе могут быть представлены данные, достаточные для квалификации примеси.

Проведение исследований, которые считаются достаточными для квалификации примеси, будет зависеть от ряда факторов, в том числе от популяции пациентов, суточной дозы, а также от способа и продолжительности приема лекарственного препарата. Такие исследования могут проводиться с активной фармацевтической субстанцией, содержащей примеси, подлежащие контролю, хотя допускается проведение исследований с использованием выделенных примесей.

Схема решений № 3

Принятие решений в отношении идентификации и квалификации примесей для существующих активных фармацевтических субстанций

Превышает ли содержание примеси порог идентификации?1

Да

Действия не проводятся

Установлена ли структура?

Да

Нет

Снижают до безопасного уровня

Известны ли риски для человека?2

Нет

Снизить до уровня не более (≤) порога идентификации?1

Нет

Действия не проводятся

Выше порога квалификации?1

Да

Действия не проводят

Да

Нет

Снизить до уровня не более (≤) порога квалификации1

Действия не проводятся

Да

Нет

Выявляется ли примесь в препарате сравнения в аналогичной концентрации или квалифицирована надлежащим образом другим приемлемым методом?1

Нет

Рассмотреть популяцию пациентов и продолжительность приема лекарственного препарата, а также вопрос о проведении следующих исследований:

исследования генотоксичности (точечная мутация, хромосомная аберрация)4;

исследования общей токсичности (один вид, как правило, в течение 14 – 90 дней)5;

другие конкретные конечные точки оценки токсичности (в зависимости от ситуации).

Считают квалифицированными

Да

Снизить до безопасного уровня

Имеются ли какие-либо клинически значимые побочные действия?

Нет

1 Более низкие пороговые значения могут считаться целесообразными, если примесь является высоко токсичной.

2 Например, позволяют ли данные безопасности об этой примеси или ее структурном классе, исключить воздействие исследуемой примеси на здоровье человека при имеющейся концентрации этой примеси?

3 Отличие от аналогичной схемы для новых субстанций в разделе II настоящих Требований, состоит в том, что примесь считается квалифицированной для существующей активной фармацевтической субстанции, если соблюдено одно или более из следующих условий:

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышает уровня содержания, обоснованного для препарата сравнения;

примесь является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси надлежащим образом обоснованы в научной литературе;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышают уровня, надлежащим образом оцененного в исследованиях токсичности.

4 Если это обосновано, допускается проведение минимального скрининга (например, для определения генотоксического потенциала). Минимальным приемлемым объемом проведения скрининга генотоксичности являются одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно исследование по обнаружению хромосомных аберраций (оба проводятся в условиях in vitro).

5 При необходимости проведения исследований общей токсичности, следует спланировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированный и квалифицированный материал. Продолжительность исследования должна основываться на имеющейся информации, и оно должно проводиться на видах тест-систем, наиболее вероятно позволяющих максимально увеличить потенциал обнаружения токсичности примеси. В каждом конкретном случае может считаться целесообразным проведение однодозовых исследований (особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения). Считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

Сравнительные аналитические исследования

Примесь, содержащаяся в существующей активной фармацевтической субстанции, может быть квалифицирована посредством сравнения профиля аналитических характеристик такой активной фармацевтической субстанции с профилем препарата сравнения с использованием одной и той же валидированной аналитической методики, подходящей для оценки стабильности (например, сравнительные исследования методом ВЭЖХ).

Любая специфицированная примесь, содержащиеся в существующей активной фармацевтической субстанции считается квалифицированной, если ее содержание в этой субстанции, соответствует содержанию специфицированной примеси в препарате сравнения.

Использование данных научной литературыи сведений о значимых метаболитах

В случае если содержание специфицированной идентифицированной примеси в лекарственном средстве надлежащим образом обосновано в научной литературе, дальнейшая квалификация примеси не требуется. Кроме того, примесь, являющаяся значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции, обычно считается квалифицированной.

Исследования токсичности

Исследования токсичности представляют собой наиболее трудозатратный метод квалификации примесей. Такие исследования следует проводить только тогда, когда примеси невозможно квалифицировать одним из методов, описанных в пунктах 166 – 168 настоящих Требований. Исследования токсичности проводятся для определения соединений, оказывающих общее токсическое или генотоксическое действие в экспериментальной системе. Такие исследования допускается проводить с лекарственным препаратом или активной фармацевтической субстанцией, содержащими примеси, подлежащие контролю, также допускается проводить исследования с использованием выделенных примесей.

VI. Примеси в существующих лекарственных препаратах

1. Общие положения

В настоящем разделе рассматриваются указания по представлению в регистрационном досье лекарственного препарата информации, относящейся к информированию, идентификации и квалификации примесей в существующих лекарственных препаратах, произведенных из существующих активных фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза, то есть данных о примесях, которые классифицируются как продукты деградации в лекарственных препаратах, при подаче заявлений о регистрации существующих лекарственных препаратов и (или) внесении изменений в их регистрационные досье. Отказ от выполнения требований, изложенных в настоящем разделе, должен быть обоснован заявителем путем указания соответствующих обоснований в регистрационном досье.

В настоящем разделе также рассматриваются указания по установлению критериев приемлемости продуктов деградации (в частности, продуктов деградации активной фармацевтической субстанции или продуктов взаимодействия активной фармацевтической субстанции со вспомогательными веществами и (или) системой упаковки (укупорки)) в существующих лекарственных препаратах.

Для существующих лекарственных препаратов применимы указания, приведенные в подразделах 2 – 4 раздела III настоящих Требований.

2. Указание продуктов деградации в спецификации

Спецификация существующего лекарственного препарата должна включать в себя перечень продуктов деградации, которые, как предполагается, будут образовываться в процессе производства промышленных серий такого препарата и при его хранении в рекомендуемых условиях. Для характеристики профиля продуктов деградации можно использовать исследования стабильности, знания о путях деградации, исследования по разработке лекарственного препарата, результаты анализа серий, произведенных предлагаемым промышленным процессом производства.

В регистрационном досье лекарственного препарата следует привести обоснование включения продуктов деградации в спецификацию существующего лекарственного препарата или их исключения. Необходимо, чтобы в таком обосновании указывалась характеристика профиля продуктов деградации, наблюдаемых в:

исследованиях стабильности;

любой серии (сериях), произведенной в ходе фармацевтической разработки лекарственного препарата и получения данных для регистрационного досье.

Специфицированные продукты деградации могут быть идентифицированными или неидентифицированными.

Специфицированные идентифицированные продукты деградации должны включаться в спецификацию вместе с специфицированными неидентифицированными продуктами деградации, оцененными как присутствующие на уровне, превышающем (>) порог идентификации, указанный в таблице 2. Следует обеспечить, чтобы предел обнаружения и (или) предел количественного определения аналитических методик соответствовал уровню, на котором предполагается осуществлять контроль продуктов деградации, обладающих высокой активностью или способностью вызывать токсические эффекты или неожидаемые фармакологические эффекты.

Для неидентифицированных продуктов деградации, указанных в спецификации лекарственного препарата, следует указать примененную методику и сделанные предположения (допущения), при установлении уровня таких продуктов деградации. Наименования специфицированных неидентифицированных продуктов деградации следует приводить в виде соответствующих качественных аналитических описательных обозначений (например, в виде обозначений «неидентифицированный продукт деградации А», «неидентифицированный продукт деградации с относительным временем удерживания 0,9»). Также в спецификацию лекарственного препарата следует включить общий критерий приемлемости, не превышающий (≤) порог идентификации для любого неспецифицированного продукта деградации, а также критерий приемлемости суммарного содержания примесей.

Таким образом, в спецификацию существующего лекарственного препарата следует включить перечень следующих продуктов деградации (если применимо):

а) каждый специфицированный идентифицированный продукт деградации;

б) каждый специфицированный неидентифицированный продукт деградации;

в) любой неспецифицированный продукт деградации, критерий приемлемости которого составляет не более (≤) значения порога идентификации (в соответствии с таблицей 2);

г) суммарное содержание продуктов деградации.

3. Установление критериев приемлемостипродуктов деградации

Следует устанавливать критерий приемлемости продуктов деградации не выше квалифицированного уровня. При установлении критериев приемлемости продукта деградации в первую очередь необходимо установить, указан ли продукт деградации в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – в фармакопеях государств-членов или фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей. В случае если в частной фармакопейной статье указано предельное значение содержания для указанного специфицированного идентифицированного продукта деградации, следует устанавливать критерий приемлемости не выше установленного фармакопейного предела.

В случае если уровень продукта деградации превышает предел, указанный в частной фармакопейной статье, то следует провести квалификацию такого продукта деградации. В случае если надлежащая квалификация была осуществлена, заявитель вправе направить в Фармакопейный комитет Евразийского экономического союза обращение о пересмотре критерия приемлемости продукта деградации в частной фармакопейной статье Фармакопеи Союза.

В случае если в Фармакопее Союза, в фармакопеях государств-членов или в фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей, не установлен критерий приемлемости для указанного в спецификации продукта деградации, этот продукт деградации может быть квалифицирован посредством сравнения с соответствующим уровнем продукта деградации в препарате сравнения, критерий приемлемости должен соответствовать уровню продукта деградации, определяемому в препарате сравнения. При определенных обстоятельствах (например, если уровень значимой примеси продукта деградации способен оказать значимое влияние на такие показатели качества, как активность лекарственного препарата) требуется установить критерий приемлемости ниже квалифицированного уровня для того, чтобы гарантировать качество лекарственного препарата. В таком случае следует установить критерий приемлемости ниже квалифицированного уровня продуктов деградации.

4. Квалификация продуктов деградации

Заявителю следует представить обоснование установления критериев приемлемости для продуктов деградации, включающие в себя вопросы безопасности.

Специфицированный идентифицированный продукт деградации считается квалифицированным, если он удовлетворяет одному или нескольким из следующих условий:

а) наблюдаемый уровень продукта деградации и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации не превышают уровень продукта деградации, наблюдаемый у препарата сравнения;

б) продукт деградации представляет собой значительный метаболит активной фармацевтической субстанции;

в) наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации обоснованы в научной литературе;

г) наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации не превышают уровень, который был надлежащим образом оценен посредством проведения токсикологических исследований.

Несмотря на то что токсичность отдельного продукта деградации или заданного профиля продуктов деградации может быть оценена с использованием приемлемой модели (например, с помощью анализа количественной структурно-функциональной зависимости (QSAR)), такие результаты не считаются окончательными для квалификации продуктов деградации.

Пороги квалификации

Рекомендуемые пороги квалификации для продуктов деградации, основанные на максимальной суточной дозе лекарственного препарата, приведены в таблице 2. В случае если эти пороги квалификации превышены, следует квалифицировать уровни продуктов деградации. В некоторых случаях для квалификации продуктов деградации целесообразно повысить или снизить пороги квалификации. Например, если есть доказательство того, что продукт деградации в определенных группах лекарственных препаратов родственной структуры или фармакотерапевтического класса ранее был связан с развитием нежелательных реакций у пациентов, может быть важно установить более низкий порог квалификации. И, наоборот, при отсутствии сомнений относительно безопасности продуктов деградации, может оказаться целесообразным установить более высокое значение порога квалификации для продуктов деградации. В рамках экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата, в котором указаны в качестве порогов квалификации продуктов деградации иные (альтернативные) пороги квалификации, чемв таблице 2, заключение выносится экспертной организацией с учетом анализа таких вопросов, как:

а) предполагаемая для применения популяция пациентов;

б) эффекты класса, к которому принадлежит лекарственный препарат;

Процедура проведения квалификации

Схема решений № 4

Принятие решений в отношении идентификации и квалификации продуктов деградации для существующих лекарственных препаратов

Снизить до уровняне более (≤) порога квалификации?1

Нет

Действия не проводятся

Да

Идентифицирована ли структура?

Действия не проводятся

Снизить до безопасного уровня

Дальнейшие действия не проводят

Действия не проводятся

Снизить до безопасного уровня

Считать квалифицированными

Да

Превышает ли содержание продукта деградации порог идентификации1?

Нет

Да

Известны ли риски для человека? 2

Да

Нет

Снизить до уровняне более (≤) порога идентификации?1

Да

Нет

Да

Превышает ли содержание продукта деградации порог квалификации?1

Нет

Обнаруживается ли продукт деградации в препарате сравнения на том же уровне или он адекватно квалифицирован другими приемлемыми методами?3

Нет

Принимая во внимание популяцию пациентов и продолжительность приема лекарственного препарата, необходимо рассмотреть вопрос о проведении следующих исследований:

исследования генотоксичности (точечная мутация, хромосомная аберрация)4;

исследования общей токсичности (один вид, как правило, в течение 14 – 90 дней)5;

другие специфические конечные точки исследования оценки токсичности (в зависимости от ситуации).

Да

Имеются ли какие-либо клинически значимые нежелательные эффекты?

Нет

Примечания:

1 Более низкие пороговые значения могут считаться целесообразными, если продукт деградации является высоко токсичным.

2 Например, позволяют ли данные безопасности об этом продукте деградации или его структурном классе, исключить воздействие на здоровье человека при имеющейся концентрации?

3 Отличие от аналогичной схемы для новых лекарственных препаратов, описанных в разделе III настоящих Требований, состоит в том, что продукт деградации считается квалифицированным для существующего лекарственного препарата, если соблюдено одно или более из следующих условий:

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации в существующем лекарственном препарате не превышают уровня, обоснованного для препарата сравнения;

продукт деградации является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации адекватно обоснованы в научной литературе;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для продукта деградации не превышают уровня, надлежащим образом оцененного в исследованиях токсичности.

4 Если это обосновано, допускается проведение минимального скрининга (например, для определения генотоксического потенциала). Минимальным приемлемым объемом для проведения скрининга генотоксичности являются одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно исследование по обнаружению хромосомных аберраций (оба исследования проводятся в условиях in vitro).

5 При необходимости проведения исследований общей токсичности следует спланировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированный и квалифицированный материалы. Продолжительность исследования должна основываться на имеющейся информации, и оно должно проводиться на видах тест-систем, позволяющих с наибольшей вероятностью добиться максимального увеличения потенциала обнаружения токсичности продукта деградации. В каждом конкретном случае может считаться целесообразным проведение однодозовых исследований (особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения). Считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

Схема решений № 4 описывает действия по квалификации продуктов деградации в существующем лекарственном препарате при превышении пороговых значений, приведенных в таблице 2. В некоторых случаях, снижение содержания продукта деградации в существующем лекарственном препарате (например, использование более защищенной системы упаковки (укупорки) или другие условия хранения) ниже порогового значения, может быть самым простым способом действий, чем предоставление дополнительных данных. В случае если безопасное содержание продукта деградации в лекарственном средстве надлежащим образом обосновано в научной литературе, дальнейшая квалификация продукта деградации не требуется.

Приемлемость исследований для квалификации продукта деградации будет зависеть от ряда факторов, в том числе от популяции пациентов, суточной дозы, а также от способа и продолжительности приема существующего лекарственного препарата. Такие исследования допускается проводить с лекарственным препаратом, содержащим продукты деградации, подлежащие контролю, также допускается проводить исследования с использованием выделенных продуктов деградации.

Сравнительные аналитические исследования

Продукт деградации, присутствующий в существующем лекарственном препарате, может быть квалифицирован посредством сравнения аналитических параметров существующего лекарственного препарата с аналогичными параметрами препарата сравнения с использованием валидированной аналитической процедуры (например, сравнительное ВЭЖХ исследование). В случае если образцы препарата сравнения в той же лекарственной форме недоступны, то профиль аналитических характеристик можно сравнить с профилем другого лекарственного препарата с тем же способом применения (путем введения) и сходными характеристиками (например, сравнить таблетку с капсулой). Необходимо, чтобы при квалификации посредством проведения сравнительных аналитических исследований учитывались максимальная суточная доза продукта деградации и способ применения (путь введения) обоих препаратов. Порог квалификации продукта деградации для конкретной лекарственной формы может быть неприменим ко всем лекарственным препаратам, содержащим этот продукт деградации, если максимальные суточные дозы или способы применения (пути введения) лекарственных препаратов различны. Следует провести исследования стабильности с использованием сравниваемых образцов (например, со сравнением уровней продуктов деградации в образцах в зависимости от возраста образцов) для адекватного сравнения профилей продуктов деградации.

Продукт деградации, присутствующий в существующем лекарственном препарате, считается квалифицированным, если количество идентифицированного продукта деградации в этом лекарственном препарате соответствует уровню, обнаруживаемому у препарата сравнения.

Использование данных научной литературыи сведений о продуктах деградации как значимых метаболитах

В случае если уровень специфицированного идентифицированного продукта деградации обоснован в научной литературе, дальнейшая квалификация не требуется. Кроме того, продукт деградации, который является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции, как правило, считается квалифицированным.

Исследования токсичности

Исследования токсичности являются наиболее трудозатратным методом квалификации продуктов деградации. Такие исследования проводятся в случае, если продукты деградации не могут быть квалифицированы с помощью ни одной из процедур, указанных в примечании 5 к схеме решений № 4. Исследования токсичности проводятся для обнаружения соединений, которые оказывают общетоксический или генотоксический эффект на экспериментальные тест-системы. Такие исследования должны проводиться либо с лекарственным препаратом или активной фармацевтической субстанцией, которые содержат подлежащие контролю продукты деградации, либо с использованием выделенных из лекарственного препарата (фармацевтической субстанции) продуктов деградации.

_____________________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1

к Требованиям к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей

СПИСОКрастворителей, включенных в раздел III «Остаточные растворители» настоящих Требований

Растворитель

Структурная формула

Класс

общепринятое химическое наименование

наименование по химической номенклатуре

Анизол

Метоксибензол

класс 3

Ацетон

2-пропанон,

Пропан-2-он

CH3COCH3

класс 3

Ацетонитрил

CH3CN

класс 2

Бензол

Бензен

класс 1

1-бутанол

н-бутиловый спирт

Бутан-1-ол

CH3(CH2)3OH

класс 3

2-бутанол

втор-бутиловый спирт,

Бутан-2-ол

CH3CH2CH(OH)CH3

класс 3

Бутилацетат

Бутиловый эфир уксусной кислоты

CH3COO(CH2)3CH3

класс 3

трет-бутилметиловый эфир

2-метокси-2-метилпропан

(CH3)3COCH3

класс 3

Гексан

н-гексан

CH3(CH2)4CH3

класс 2

Гептан

н-гептан

CH3(CH2)5CH3

класс 3

N,N-диметилацетамид

ДМА

CH3CON(CH3)2

класс 2

Диметилсульфоксид

Метилсульфинилметан,

Метилсульфоксид,

ДМСО

(CH3)2SO

класс 3

N,N-диметилформамид

ДМФА

HCON(CH3)2

класс 2

1,2-диметоксиэтан

Диметиловый эфир этиленгликоля,

Моноглим,

Диметилцеллозольв

H3COCH2CH2OCH3

класс 2

1,4-диоксан

п-диоксан,

[1,4]диоксан

класс 2

Дихлорметан

Метиленхлорид

CH2Cl2

класс 2

1,2-дихлорэтан

сим-дихлорэтан,

Этилен дихлорид,

Этилен хлорид

CH2ClCH2Cl

класс 2

1,1-дихлорэтен

1,1-дихлорэтилен,

Винилиден хлорид

H2C=CCl2

класс 1

1,2-дихлорэтен

1,2-дихлорэтилен

Ацетилен дихлорид

ClHC=CHCl

класс 1

Изобутилацетат

Изобутиловый эфир уксусной кислоты

CH3COOCH2CH(CH3)2

класс 3

Изопропилацетат

Изопропиловый эфир уксусной кислоты

CH3COOCH(CH3)2

класс 3

Ксилол*

Диметилбензол

класс 2

Кумол

Изопропилбензол,

(1-метил)этилбензол,

кумин

класс 3

Метанол

Метиловый спирт

CH3OH

класс 2

Метилацетат

Метиловый эфир уксусной кислоты

CH3COOCH3

класс 3

3-метил-1-бутанол

Изоамиловый спирт,

Изопентиловый спирт,

3-метилбутан-1-ол

(CH3)2CHCH2CH2OH

класс 3

Метилбутилкетон

2-гексанон,

Гексан-2-он

CH3(CH2)3COCH3

класс 2

Метилизобутилкетон

4-метилпентан-2-он,

4-метил-2-пентанон, МИБК

CH3COCH2CH(CH3)2

класс 2

N-метилпирролидон

1-метилпирролидин-2-он,

1-метил-2-пирролидинон

класс 2

2-метил-1-пропанол

Изобутиловый спирт,

2-метилпропанон-1-ол

(CH3)2CHCH2OH

класс 3

Метилциклогексан

Циклогексилметан

класс 2

Метилэтилкетон

2-бутанон,

МЭК,

Бутан-2-он

CH3CH2COCH3

класс 3

2-метоксиэтанол

Метилцеллозольв

CH3OCH2CH2OH

класс 2

Муравьиная кислота

Метановая кислота

HCOOH

класс 3

Нитрометан

CH3NO2

класс 2

Пентан

n-пентан

CH3(CH2)3CH3

класс 3

1-пентанол

Амиловый спирт,

Пентан-1-ол,

Пентиловый спирт

CH3(CH2)3CH2OH

класс 3

Пиридин

класс 2

1-пропанол

Пропан-1-ол,

Пропиловый спирт

CH3CH2CH2OH

класс 3

2-пропанол

Пропан-2-ол,

Изопропиловый спирт

(CH3)2CHOH

класс 3

Пропилацетат

Пропиловый эфир уксусной кислоты

CH3COOCH2CH2CH3

класс 3

Сульфолан

Тетрагидротиофен 1,1-диоксид

класс 2

Тетрагидрофуран

Тетрагидрофуран,

Оксациклопентан

класс 2

Тетралин

1,2,3,4-тетрагидро-нафталин

класс 2

Толуол

Метилбензол

класс 2

1,1,1-трихлорэтан

Метилхлороформ

CH3CCl3

класс 1

1,1,2-трихлорэтилен

Трихлорэтилен

HClC=CCl2

класс 2

Тетрахлорметан

Тетрахлорид углерода, Углерод четыреххлористый

CCl4

класс 1

Триэтиламин

N,N- Диэтилэтанамин

ТЭА

N(CH2CH3)3

класс 3

Уксусная кислота

этановая кислота

CH3COOH

класс 3

Формамид

Метанамид

HCONH2

класс 2

Хлорбензол

класс 2

Хлороформ

Трихлорметан

CHCl3

класс 2

Циклогексан

Гексаметилен

класс 2

Этанол

Этиловый спирт

CH3CH2OH

класс 3

Этилацетат

Этиловый эфир уксусной кислоты

CH3COOCH2CH3

класс 3

Этиленгликоль

1,2-дигидроксиэтан,

1,2-этандиол

HOCH2CH2OH

класс 2

Этиловый эфир

Диэтиловый эфир,

Этоксиэтан,

1,1'-оксибисэтан

CH3CH2OCH2CH3

класс 3

Этилформиат

Этиловый эфир муравьиной кислоты

HCOOCH2CH3

класс 3

2-этоксиэтанол

Целлозольв

CH3CH2OCH2CH2OH

класс 2

* Указанная классификация применима к ксилолу, представляющему собой смесь 60 % м-ксилола, 14 % п-ксилола, 9 % о-ксилола и 17 % этилбензола

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2

УКАЗАНИЯпо представлению дополнительной информациипо остаточным растворителям

1. Информация о влиянии органических летучихрастворителей на окружающую среду

При подготовке информации об остаточных органических летучих растворителей, используемых в фармацевтическом производстве, производитель лекарственных препаратов и активных фармацевтических субстанций производитель вправе использовать пороговые значения приемлемых уровней воздействия на окружающую среду, установленные в документах Всемирной Организации Здравоохранения («Критерии здоровья окружающей среды» (Environmental Health Criteria, ЕНС)), либо установленные в рамках Международной программы по химической безопасности (International Programme on Chemical Safety, IPCS) Всемирной Организации Здравоохранения. Основной целью указания информации о влиянии органических летучих растворителей на окружающую среду в регистрационном досье лекарственного препарата является защита здоровья человека и окружающей среды от возможного негативного влияния химических соединений в результате длительного воздействия. Методы, используемые для оценки максимальных, безопасных допустимых норм воздействия, обычно основываются на долгосрочных исследованиях. Если данные долгосрочных испытаний недоступны, допускается использовать данные краткосрочных испытаний с модификацией подхода (например, использование более высоких модифицирующих факторов). Подход, описанный в разделе IV настоящих Требований, относится, прежде всего, к длительному воздействию остаточных растворителей или их воздействию в течении всей продолжительности жизни человека через воздух, продовольствие, питьевую воду и другие источники.

2. Информация об остаточных растворителях в лекарственных средствах

При установлении допустимых норм воздействия остаточных растворителей на человека производителем лекарственного средства должны быть приняты некоторые предположения (допущения) исходя из вида остаточных растворителей, которые используются в процессе синтеза и изготовления лекарственных средств, а именно:

лекарственные препараты для лечения болезней или для профилактики с целью предотвращения возникновения инфекции или болезни использует не все население, а только пациенты люди, относящиеся к группам риска соответственно;

предположение о воздействии на продолжительность жизни пациента не обязательно реализуется для большинства лекарственных средств, но может рассматриваться как рабочая гипотеза, чтобы уменьшить риск для здоровья человека.

остаточные растворители являются неизбежными компонентами фармацевтического производства и часто являются частью лекарственных средств и вспомогательных веществ.

остаточные растворители не должны превышать рекомендуемые концентрации, кроме исключительных обстоятельств.

данные токсикологических исследований, которые используются для определения приемлемых концентраций остаточных растворителей, должны быть документально подтверждены (зафиксированы) с использованием соответствующих протоколов исследований.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3

МЕТОДЫустановления допустимого суточного воздействия остаточных растворителей

Для оценки степени риска канцерогенных растворителей класса 1 используют метод Гейлора-Коделя (Gaylor-Kodell). Для установления допустимого суточного воздействия остаточных растворителей экстраполяцию с использованием математических моделей следует применять только в тех случаях, когда есть достоверные данные о канцерогенности растворителей. Пределы воздействия для растворителей класса 1 могли быть определены с использованием высокого значения коэффициента безопасности (например, от 10 000 до 100 000) для определения максимальной недействующей дозы (no-observed-effect level, NOEL). Обнаружение и количественное определение этих растворителей следует проводить валидированными аналитическими методиками.

Пределы воздействия для растворителей класса 2 в разделе IV настоящих Требований были установлены путем вычисления значений допустимого суточного воздействия растворителей согласно общепринятым методикам определения допустимых норм воздействия в лекарственных средствах и методам, принятым Международной программой по химической безопасности (IPCS) для оценки риска химических веществ в отношении здоровья человека. Метод расчета описан ниже для пояснения процедуры установления значений допустимого суточного воздействия. При использовании значений допустимого суточного воздействия растворителей, приведенных в таблице 6 настоящих Требований, данные вычисления проводить и представлять не требуется.

Значение допустимого суточного воздействия преимущественно получают на основании NOEL. Если значения NOEL неизвестны, могут быть использованы значения LOEL. В качестве значений используемых коэффициентов безопасности, для экстраполяции на человека, данных, полученных на животных, допускается использовать значения «коэффициентов неопределенности», которые применяются в документах Всемирной Организации Здравоохранения («Критерии здоровья окружающей среды» (Environmental Health Criteria, ЕНС)). Во всех расчетах принимается предположение о 100 % системном воздействии вещества независимо от пути введения лекарственного препарата.

При исследованиях на животных значения допустимого суточного воздействия рассчитывают исходя из максимальной недействующей дозы (NOEL) или минимальной действующей дозы (LOEL) по формуле 1:

(1)

где:

ДСВ – допустимое суточное воздействие (мкг/сут)

NOEL – максимальная недействующая доза (мг/кг×сут)

m – масса тела «среднего человека» (кг)

Fn – коэффициенты безопасности.

F1 – коэффициент безопасности для расчета экстраполяции между видами:

F1 = 1 для данных, полученных в исследованиях с участием человека;

F1 = 5 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на крысах;

F1 = 12 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F1 = 2,5 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на кроликах;

F1 = 2 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на собаках;

F1 = 3 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на обезьянах;

F1 = 10 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на других животных.

F1 рассчитывают как частное отношений площади поверхности тела к массе тела для соответствующего вида животного и человека, либо как частное отношений иных физиологических параметров, указанных в таблице к массе тела для соответствующего вида животного и человека.

(2)

где:

Sж – площадь поверхности тела соответствующего животного (м2);

mж – масса тела соответствующего животного (кг);

Sч – площадь поверхности тела «среднего человека» (м2);

mч – масса тела «среднего человека» (кг).

Площадь поверхности тела рассчитывается по формуле 3.

(3)

где

m – масса тела ;

k – константа, значение которой принято равным 10.

Значения массы тела, используемые для расчета по формулам 2 и 3, приведены в таблице.

Таблица

Значения, используемые при расчетах по формулам 2 и 3

Физиологический показатель

Значение

Масса крысы

425 г

Масса беременной крысы

330 г

Масса мыши

28 г

Масса беременной мыши

30 г

Масса морской свинки

500 г

Масса макаки-резус

2,5 кг

Масса кролика или крольчихи (беременной или не беременной)

4 кг

Масса гончей собаки (бигль)

11,5 кг

Дыхательный объем крысы

290 л/сут

Дыхательный объем мыши

43 л/сут

Дыхательный объем кролика

1 440 л/сут

Дыхательный объем морской свинки

430 л/сут

Дыхательный объем человека

28 800 л/сут

Дыхательный объем собаки

9 000 л/сут

Дыхательный объем обезьяны

1 150 л/сут

Потребление воды мышью

5 мл/сут

Потребление воды крысой

30 мл/сут

Потребление пищи крысой

30 г/сут

F2 – коэффициент равный 10, учитывающий индивидуальную изменчивость видов. Значение коэффициента равное 10, если не обосновано иное, применяют для всех органических растворителей.

F3 – коэффициент значимости данных, в зависимости от длительности исследований токсичности:

F3 = 1 для исследований, которые длятся, по меньшей мере, в течение периода, равного половине продолжительности жизни животных (1 год для грызунов и кроликов, 7 лет для собак, котов и обезьян).

F3 = 1 для исследований репродуктивной токсичности, которые охватывают весь период органогенеза.

F3 = 2 для исследований токсичности в течение 6 месяцев на грызунах, или 3,5 лет – на не грызунах.

F3 = 5 для исследований токсичности в течение 3 месяцев на грызунах, или 2 лет – на не грызунах.

F3 = 10 для исследований токсичности более короткой продолжительности, чем в случаях, указанных для значений F3 = 5.

Для всех промежуточных исследований токсичности необходимо использовать более высокий коэффициент (например, для 9-месячных испытаний на грызунах используется коэффициент равный 2).

F4 – коэффициент, который может применяться при высокой токсичности растворителя, например, негенотоксичной канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности. Для учета данных, полученных в исследованиях репродуктивной токсичности используются следующие коэффициенты:

F4 = 1 при эмбриональной токсичности, связанной с воздействием на организм матери;

F4 = 5 для эмбриональной токсичности, не связанной с воздействием на организм матери;

F4 = 5 для тератогенного эффекта, связанного с воздействием на организм матери;

F4 = 10 для тератогенного эффекта, не связанного с воздействием на организм матери.

F5 – переменный коэффициент, который следует применять, если NOEL не был установлен. Если доступны только данные уровня LOEL то, в зависимости от уровня токсичности, допускается использовать значение данного коэффициента вплоть до 10.

В данных расчетах масса тела взрослого «среднего человека» любого пола принимается равной 50 кг. Эта относительно низкая масса обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности по отношению к человеку стандартной массы 60 – 70 кг. Поскольку взрослые пациенты могут иметь массу тела менее 50 кг, допускается в таких случаях при определении допустимого суточного воздействия использовать иные обоснованные коэффициенты. Если лекарственное средство, содержащее растворитель, предназначено для применения в педиатрии, то необходимо сделать корректировку на более низкую массу тела.

В качестве примера применения расчетов ниже приведена оценка уровня допустимого суточного воздействия по итогам исследований 13-ти недельной токсичности ацетонитрила на мышах, в ходе которых не было обнаружено серьезных токсикологических реакций. Для ацетонитрила значение NOEL составляет 50,7 мг/(кг × сут). Допустимое суточное воздействие для ацетонитрила рассчитывается следующим образом:

В данном примере расчета:

F1 = 12, чтобы обеспечить экстраполяцию на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F2 = 10, позволяет учесть индивидуальную изменчивость;

F3 = 5, поскольку продолжительность испытаний составила только 13 недель;

F4 = 1, поскольку не было установлено серьезной токсичности ацетонитрила;

F5 = 1, поскольку был определен уровень воздействия, не вызывающий эффекта.

Для перерасчета концентраций газов, используемых в ингаляционных исследованиях токсичности из ppm в мг/л или мг/м3, необходимо использовать уравнение состояния идеального газа:

где:

p – давление газа (атм);

V – объем газа (л);

m – масса вещества (мг);

M – молярная масса вещества (мг/моль);

R – универсальная газовая постоянная ();

T – температура при нормальных условиях (K).

В качестве примера применения расчета ниже приведена оценка исследований репродуктивной токсичности газовой смеси с парциальным давлением тетрахлорметана в 300×10-6 атмосфер при ингаляции у крыс:

Для перевода в мг/м3 используется соотношение 1000 л = 1 м3.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4

УКАЗАНИЯпо составлению спецификаций остаточных растворителейкласса 1 и класса 2 в активных фармацевтических субстанциях

1. Спецификации растворителей класса 1

Растворители класса 1 не должны использоваться при изготовлении активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов из-за их неприемлемой токсичности или вредного воздействия на окружающую среду. Однако если их использование неизбежно для производства лекарственного препарата с существенным терапевтическим результатом, то их концентрации подлежат ограничению в соответствии с предельными концентрациями, установленными требованиям Фармакопеи Союза, если нет иного обоснования.

Использование растворителя класса 1 в процессе производства активных фармацевтических субстанций допускается обосновывать исходя из текущих научно-технических знаний и этапа производственного процесса, на котором применяется этот растворитель. Например, использование растворителя класса 1 неизбежно для конкретной химической реакции, или желаемый профиль чистоты можно получить, используя только растворитель класса 1. Если растворитель класса 1 используется на более раннем этапе производственного процесса, и отсутствие этого растворителя доказано в подходящем промежуточном продукте, такой подход может быть приемлемым (например, химическая реакция Фриделя – Крафтса).

Максимально допустимое предельное содержание растворителя класса 1 в промежуточном продукте или в готовой активной фармацевтической субстанции, независимо от того, используется ли он в качестве растворителя, исходного материала, присутствует в виде побочного продукта или присутствует в растворителе, должно соответствовать допустимым нормам, указанным в разделе IV настоящих Требований, если нет иного обоснования (например, переоценки соотношения «польза – риск» для иной нормы данного растворителя).

2.Растворители класса 1, используемые в качестве исходных материалов

В качестве исходных материалов допускается использовать некоторые растворители класса 1, такие как бензол и 1,2-дихлорэтан, если этого нельзя избежать.

Использование бензола в качестве исходного материала неизбежно, если бензол является структурным элементом активной фармацевтической субстанции.

Бензол, как исходный материал, обычно используется на самых ранних этапах химического синтеза, задолго до получения основного исходного материала. При таком подходе бензол не упоминается в описании производственного процесса, которое начинают с основного исходного материала. В случае, если одним из производителей описывается в регистрационном досье путь синтеза активной фармацевтической субстанции с более позднего этапа производства (начиная с основного исходного материала), в вторым производителем, описание процессов синтеза начинается с более ранних этапов (этапов получения основного исходного материала начиная с бензола или иного растворителя класса 1), требование исключить бензол (иной растворитель класса 1) из производственного процесса не применяется к такому производителю.

При использовании растворителей класса 1 в качестве исходных материалов они подлежат регулярному контролю либо в промежуточном продукте, либо в готовой активной фармацевтической субстанции.

3. Растворители класса 1, присутствующие в виде примесей

Бензол в активной фармацевтической субстанции может быть побочным продуктом химической реакции (например, реакция Гриньяра, когда используемый в избытке магний галоидфенил гидролизуется с получением бензола) или может возникать из другого растворителя, например, толуола или ацетона, в котором бензол представляет собой известную технологическую примесь.

Если растворитель класса 1 может присутствовать в другом растворителе (например, толуоле или ацетоне, содержащем бензол), обычный тест для этого растворителя на промежуточном продукте или на готовой активной фармацевтической субстанции не требуется, если:

предельное содержание растворителя-инициатора, такое, что растворитель класса 1 будет присутствовать в активной фармацевтической субстанции в концентрации ниже предельного содержания, установленного в настоящих Требованиях, с учетом максимального вероятного уровня загрязнения растворителем класса 1. В случае если применяется данный критерий, производитель должен принять во внимание и оценить летучесть обоих растворителей в процессе высушивания;

с помощью валидированного метода было доказано, что концентрация растворителя класса 1 составляет не более 30 % от установленного предельного содержания в промежуточном веществе или готовой активной фармацевтической субстанции. Подтверждающие данные должны быть представлены в 6 последовательных пилотных партиях или 3 последовательных партиях промышленного масштаба;

спецификация используемого растворителя-инициатора включает в себя регулярно проводимое испытание и установленный предел для содержания растворителя класса 1.

4. Спецификации растворителей класса 2

Использование растворителей класса 2 в качестве исходных материалов или растворителей, подлежит регулярному контролю в промежуточном продукте, либо в готовой активной фармацевтической субстанции в зависимости от этапа (этапов) химического синтеза, на которых они используются.

Предельное содержание, установленное для растворителей класса 2 в активной фармацевтической субстанции, должно соответствовать требованиям раздела IV настоящих Требований.

5. Растворители класса 2, используемые на последнем этапе химического синтеза

При использовании растворителя класса 2 на последнем этапе химического синтеза он подлежит регулярному контролю в готовой активной фармацевтической субстанции.

6. Растворители класса 2, используемые перед последним этапом химического синтеза

Растворители класса 2, используемые перед последним этапом синтеза, не включаются в спецификацию активной фармацевтической субстанции, если на подходящем промежуточном продукте или на готовой активной фармацевтической субстанции было доказано, что содержание растворителей класса 2 не превышает 10 %от допустимого предела концентрации (например, для ацетонитрила 41 ppm), указанной в разделе IV настоящих Требований. При испытании, предельное содержание растворителей класса 2 в активной фармацевтической субстанции, должно соответствовать положениям настоящих Требований.

Для обоснования отказа от проведения обычного испытания для растворителей класса 2 в готовой активной фармацевтической субстанции или в промежуточном продукте результаты определения предельного содержания указанных растворителей должны быть представлены из 6 последовательных пилотных серий или 3 последовательных серий промышленного масштаба промежуточного продукта или готовой активной фармацевтической субстанции.

7. Изменения процессов производства

При внесении изменения в процесс производства, в котором изначально было подтверждено, что концентрация растворителя класса 1 или класса 2 находится ниже установленного предельного содержания для обычного испытания, производителю следует рассмотреть влияние такого изменения на концентрацию растворителей и при необходимости повторить проверку.

_____________________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 5

УКАЗАНИЯпо составлению спецификаций остаточных растворителей, используемых при производстве готовых лекарственных препаратов

1. Обоснование использования органических растворителей при производстве готового лекарственного препарата

Органические растворители могут использоваться при производстве лекарственных препаратов по разным причинам, например:

в качестве грануляционного растворителя при производстве таблеток;

входить в раствор для покрытия таблетки;

в виде растворителя для адгезивов, используемых при производстве трансдермальных пластырей;

в качестве растворителя для полимеров, используемых в производстве имплантатов.

Обоснование и выбор растворителей, используемых при производстве готовых лекарственных препаратов, должны быть включены в документацию по фармацевтическим разработкам. Например, в качестве растворителя для гранулирования и (или) для подготовки раствора для покрытия таблеток можно предложить этанол, если будет доказано, что активная фармацевтическая субстанция очень чувствительна к влажности. Применения органических растворителей также нельзя избежать при необходимости введения в производство препарата определенных полимеров. Использование растворителя класса 1 при производстве готового лекарственного препарата не допускается.

2. Спецификации готового лекарственного препаратас использованием органических растворителей при его производстве

Тест на органические остаточные растворители, используемые при производстве готовых лекарственных препаратов, должен быть включен в спецификации этого препарата. Результаты валидации процесса производства не являются достаточным основанием для отказа от включения испытания на остаточные растворители в спецификации готовых лекарственных препаратов, но их можно использовать для обоснования частоты проведения таких испытаний.

При использовании только растворителей класса 3, рутинные испытания на потерю массы при высушивании с критерием приемлемости < 0,5 % допустимы, если испытание проходит надлежащую валидацию на определение соответствующего растворителя (растворителей). В тех случаях, когда концентрацию остаточных растворителей класса 3 нельзя уменьшить до этого уровня (или) при использовании в производстве растворителей класса 2, следует использовать специальные (хроматографические) способы.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 6

ПРИМЕРЫрасчетов для установления допустимого суточного воздействия примесей элементов

Допустимый уровень воздействия большинства элементов в составе примесей элементов определяется с помощью расчета значений допустимого суточного воздействия на основании процедур установления пределов воздействия для лекарственных препаратов и методики оценки рисков для здоровья человека, связанных с воздействием химических веществ, предложенной Международной программой по химической безопасности (IPCS) Всемирной организации здравоохранения. Ниже приведены примеры расчетов для установления значения допустимого суточного воздействия. Если для получения допустимого суточного воздействия используется минимальный уровень риска (MRL), не требуется учитывать дополнительные модифицирующие факторы, поскольку они уже использованы при его расчете. Показатели единичного канцерогенного риска применяются для установления допустимого суточного воздействия с использованием уровня риска 1:100 000. Уровни допустимого суточного воздействия для ингаляционного пути введения допустимо могут быть получены с использованием пределов воздействия на рабочем месте, применением модифицирующих факторов и учетом любых специфических воздействий примесей на дыхательную систему.

Допустимое суточное воздействие рассчитывают по формуле 1, приведенной в приложении № 3 к настоящим Требованиям, исходя из дозы, не оказывающей видимого нежелательного эффекта (NOAEL), или наименьшей дозы, оказывающей явный нежелательный эффект (LOAEL), значения которых были установлены по результатам наиболее актуальных исследованиях на животных.

Допустимое суточное воздействие предпочтительно вычислять с использованием NOAEL. Если не было получено значения NOAEL, допускается использовать значение LOAEL. Допускается использование вместо установленных в настоящем Руководстве значений коэффициентов безопасности для экстраполяции на человека данных, которые получены на животных, аналогичных значений «коэффициентов неопределенности», которые установлены в документах Всемирной Организации Здравоохранения («Критерии здоровья окружающей среды» (Environmental Health Criteria, ЕНС)) или «поправочных коэффициентов», которые установлены в публикациях «Фармакопейного форума США».

Значения модифицирующих факторов F1-F4 соответствуют значениям, указанным в приложении № 3 к настоящим Требованиям.

Значение модифицирующего фактора F2 принимается равным 10 для всех примесей элементов в целом.

Для модифицирующего фактора F5 принимаются следующие значения:

F5 = 1 – для максимальной недействующей дозы препарата (NOEL);

F5 = 1 – 5 – если определена доза лекарственного препарата, не оказывающая видимых нежелательных эффектов (NOAEL);

F5 = 5 – 10 – если определена минимальная действующая доза лекарственного препарата (LOEL);

F5 = 10 – если определена минимальная доза лекарственного препарата, приводящая к развитию явных нежелательных эффектов.

Для установления уровня допустимого суточного воздействия для перорального пути введения для большинства элементов используются значения NOAEL и F5 = 1, поскольку в ранее выполненных исследованиях не фиксировалась разница между NOAEL и NOEL, а токсичность при приеме дозы, выбранной для определения уровня допустимого суточного воздействия, не считалась «нежелательной».

В расчетах уровня допустимого суточного воздействия масса тела взрослого «среднего человека» любого пола принимается равной 50 кг. Эта относительно низкая масса обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности по отношению к человеку стандартной массы 60 – 70 кг. Поскольку в определенных случаях взрослые пациенты могут иметь массу тела менее 50 кг, в таких случаях при определении допустимого суточного воздействия допускается использовать иные обоснованные коэффициенты. Так при установлении допустимого суточного воздействия свинца использовались данные, полученные в педиатрической популяции, поскольку считается, что дети наиболее чувствительны к этому элементу. Таким образом, данное допустимое суточное воздействие считается соответствующим для лекарственных препаратов, предназначенных для детей.

В качестве примера применения расчета ниже приведена оценка уровня допустимого суточного воздействия по итогам исследований токсичности кобальта на добровольцах при 90 дневном воздействии. NOAEL при кобальтовой полицитемии составляет 1 мг/сутки. Допустимое суточное воздействие кобальта при этом исследовании рассчитывается следующим образом:

В этом примере:

F1 = 1, так как исследование проведено с участием человека;

F2 = 10 поскольку индивидуальная изменчивость признака у людей высокая;

F3 = 2, потому что исследование длилось 90 дней,

F4 = 1, поскольку не было обнаружено тяжелой токсичности,

F5 = 1, поскольку была установлена величина NOAEL.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 7

ЗНАЧЕНИЯустановленные для допустимого суточноговоздействия примесей элементов

Таблица 1

Допустимое суточное воздействие примесей элементов1

Элемент

Класс2

Допустимое суточное воздействие при пероральном пути введения, мкг/сут

Допустимое суточное воздействие при парентеральном пути введения, мкг/сут

Допустимое суточное воздействие при ингаляционном пути введения, мкг/сут

Кадмий (Cd)

Свинец (Pb)

Мышьяк (As)

Ртуть (Hg)

Кобальт (Co)

Ванадий (V)

100

Никель (Ni)

200

Таллий (Tl)

Золото (Au)

100

Палладий (Pd)

100

Иридий (Ir)

100

Осмий (Os)

100

Родий (Rh)

100

Рубидий (Ru)

100

Селен (Se)

150

130

Серебро (Ag)

150

Платина (Pt)

100

Литий (Li)

550

250

Сурьма (Sb)

1 200

Барий (Ba)

1 400

700

300

Молибден (Mo)

3 000

1 500

Медь (Cu)

3 000

300

Олово (Sn)

6 000

600

Хром (Cr)

11 000

1 100

1 Допустимое суточное воздействие (мкг/сутки), установлено на основании имеющихся данных о безопасности и применяется к новым лекарственным препаратам. В данной таблице допустимое суточное воздействие округлено до 1 или 2 значащих цифр для удобства применения на практике. Значения допустимого суточного воздействия, которые меньше 10, имеют 1 значащую цифру и округлены до ближайшего целого числа. Значения допустимого суточного воздействия, которые больше 10, округлены до 1 или 2 значащих цифр в установленном порядке. Правила округления применяемые в этой таблице, допускается использовать к значениям допустимого суточного воздействия, рассчитанным для других способов применения.

2 Указанные классы элементов соответствуют классификации, приведенной в подразделе 3 раздела V настоящих Требований.

Значения, приведенные в таблице 2 представляют собой допустимые концентрации примесей элементов в активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах, выраженные в микрограммах на грамм. Эти предельные значения допустимой концентрации предназначены для использования при выборе варианта 1, описанного в приложении № 8 к настоящим Требованиям, для оценки содержания примесей элементов в лекарственных средствах, суточная доза которых не более 10 граммов. Таблица 2 основана на данных, содержащихся в таблице 1.

Таблица 2

Допустимые концентрации примесей элементов для варианта 1

Элемент

Класс

Допустимая концентрация для перорального пути введения, мкг/г

Допустимая концентрация для парентерального пути введения, мкг/г

Допустимая концентрация для ингаляционного пути введения, мкг/г

0,5

0,2

0,3

0,5

1,5

0,2

0,3

0,1

0,5

0,3

0,1

0,5

0,8

0,1

0,7

0,1

2,5

120

140

300

150

300

600

1 100

110

0,3

______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 8

ПРИМЕРЫрасчетов при определении уровней примесейи оценке рисков их воздействия

1. Примеры преобразования допустимого суточноговоздействия в допустимую концентрациюпримесей элементов

Вариант 1. Разрешенные общие пределы концентрации примесей элементов из различных составных компонентов лекарственных препаратов для ежедневного применения в дозах не более 10 г.

Для этого примера рассмотрим твердый лекарственный препарат для приема внутрь с максимальной суточной дозой 2,5 г, содержащий9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1). Поскольку суточная доза этого лекарственного препарата не превышает максимальную (10 грамм), можно пользоваться значениями концентрации примесей элементов, приведенными в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям. Ввиду того, что в варианте 1 определена общая допустимая концентрация примесей, все 9 компонентов могут присутствовать в составе лекарственного препарата в любой пропорции. При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальная суточная доза каждой из примесей элементов в составе лекарственного препарата приводится в таблице 2. При этом предполагается, что каждая примесь элемента присутствует в нем в концентрации, указанной в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям. Максимально возможная суточная доза примеси элемента определяется, исходя из фактической ежедневно принимаемой дозы лекарственного препарата и указанного в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям предела концентрации этой примеси элемента (концентрация умножается на фактическое суточное потребление лекарственного препарата, составляющее 2,5 грамма). Максимальная суточная доза для каждой из примесей элементов не является суммой значений в отдельных столбцах таблицы 2.

Этот расчет показывает, что по содержанию ни одна из примесей элементов не превышает допустимое суточное воздействие этих примесей. Таким образом, если эти концентрации не превышены ни в одном из компонентов, гарантируется, что максимальное суточное потребление примесей в лекарственном препарате не выходит за рамки допустимого суточного воздействия по каждой из идентифицированных примесей элементов.

Таблица 1

Максимальное суточное потребление компонентов лекарственного препарата

Компонент

Суточное потребление, г

Активная фармацевтическая субстанция

0,200

Микрокристаллическая целлюлоза

1,100

Лактоза

0,450

Фосфат кальция

0,350

Кросповидон

0,265

Стеарат магния

0,035

Гидроксипропилметилцеллюлоза

0,060

Диоксид титана

0,025

Оксид железа

0,015

Лекарственный препарат

2,500

Таблица 2

Пример расчета допустимых концентраций, примесей элементовприведенных в таблице 2 приложения № 7 к настоящим Требованиям(исходя из однородных концентраций и суточной дозылекарственного препарата 10 грамм)

Компонент или уровень воздействия

Максимальная допустимая концентрация, мкг/г

Активная фармацевтическая субстанция

0,5

1,5

0,5

Микрокристаллическая целлюлоза

0,5

1,5

0,5

Лактоза

0,5

1,5

0,5

Фосфат кальция

0,5

1,5

0,5

Кросповидон

0,5

1,5

0,5

Стеарат магния

0,5

1,5

0,5

Гидроксипропилметилцеллюлоза

0,5

1,5

0,5

Диоксид титана

0,5

1,5

0,5

Оксид железа

0,5

1,5

0,5

Максимальное ежедневное потребление (мкг)

1,25

3,75

1,25

7,5

Допустимое суточное воздействие (мкг/сутки)

100

200

Вариант 2а.

Разрешенные общие пределы концентрации примесей элементов из различных компонентов лекарственных препаратов для ежедневного применения в определенных дозах.

Для этого примера рассмотрим тот же твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 г, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1), который рассматривался для варианта 1. Ввиду того, что в варианте 2a определена общая допустимая концентрация примесей, все 9 компонентов могут присутствовать в составе лекарственного препарата в любой пропорции. При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальная концентрация каждой из примесей элементов, идентифицированных в ходе оценки рисков, может быть рассчитана с помощью значений допустимого суточного воздействия, указанных в таблице 1 приложения № 7 и формуле, приведенной в пункте 74 настоящих Требований.

Максимально возможная суточная доза примеси элемента определяется, исходя из фактической ежедневно принимаемой дозы лекарственного препарата и указанного в таблице 3 предела концентрации этой примеси элемента (концентрация умножается на фактическое суточное потребление препарата, составляющее 2,5 грамма). Максимальная суточная доза для каждой из примесей элементов не является суммой значений в отдельных столбцах таблицы 3.

Этот расчет также показывает, что по содержанию ни одна из примесей элементов не превышает допустимое суточное воздействие. Таким образом, поскольку эти концентрации не превышены ни в одном из компонентов, гарантируется, что максимальное суточное потребление примесей в лекарственном препарате не выходит за рамки допустимого суточного воздействия по каждой из идентифицированных примесей элементов.

Четырёхкратное увеличение допустимой концентрации в варианте 2a по сравнению с пределами концентрации, указанными для варианта 1, объясняется использованием для расчетов суточных доз лекарственного препарата в 10 и 2,5 г, соответственно.

Таблица 3

Пример расчета максимально допустимых концентраций, при условии однородных концентраций примесей элементов в лекарственном препарате для ежедневного примененияв определенных суточных дозах

Компонент или уровень воздействия

Максимальная допустимая концентрация (мкг/г)

Активная фармацевтическая субстанция

Микрокристаллическая целлюлоза

Лактоза

Фосфат кальция

Кросповидон

Стеарат магния

Гидроксипропилметилцеллюлоза

Диоксид титана

Оксид железа

Максимальное ежедневное потребление (мкг)

100

200

Допустимое суточное воздействие (мкг/сут)

100

200

Вариант 2б. Разрешенные пределы концентрации примесей элементов из различных составных компонентов лекарственного препарата для ежедневного применения в определенных дозах.

Для этого примера рассмотрим тот же самый твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 грамма, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1), который рассматривался для вариантов 1 и 2a.

При химическом синтезе активной фармацевтической субстанции используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. При использовании варианта 2б рассматриваются состав лекарственного препарата и дополнительные сведения о содержании каждой примеси элементов в его компонентах. В таблице 4 в качестве примера приведены данные о примесях элементов, которые могут попасть в лекарственный препарат из источников, описанных в пунктах 112 – 115 настоящих Требований.

Таблица 4

Пример указания концентрации примесей элементов (мкг/г) в компонентах лекарственного препарата

Компонент лекарственного препарата

Концентрация (мкг/г)

Активная фармацевтическая субстанция

<LoQ*

0,5

<LoQ

Микрокристаллическая целлюлоза

0,1

<LoQ

Лактоза

0,1

<LoQ

Фосфат кальция

Кросповидон

0,1

<LoQ

Стеарат магния

0,5

<LoQ

0,5

Гидроксипропилметил-целлюлоза

0,1

<LoQ

Диоксид титана

<LoQ

Оксид железа

2 000

______________________________

* LoQ – ниже предела обнаружения.

**В ходе оценки рисков установлено, что Pd не являлся потенциальной примесью элемента, количественный результат не был получен.

Используя информацию, представленную в таблице 4, можно оценить различные сочетания потенциальных концентраций для каждой примеси элемента в каждом из компонентов лекарственного препарата. В таблице 5 показан пример одного из сочетаний таких концентраций.В примере свинец обнаружен в двуокиси титана в высокой концентрации, но допустимое суточное воздействие не превышено благодаря малой доле этого компонента в лекарственном препарате и низким концентрациям свинца в других компонентах. Используя эти концентрации и процентное соотношение компонентов, можно определить содержание примесей элементов в лекарственном препарате с помощью формулы, указанной в пункте 139 настоящих Требований, и сравнить с установленным значением допустимого суточного воздействия. Концентрации, приведенные в таблице 5 подходят только для пропорций компонентов, приведенных в таблице 1.

Таблица 5

Пример указания возможных концентраций примесей элементов в компонентах лекарственного препарата

Компонент лекарственного препарата

Концентрация (мкг/г)

Активная фармацевтическая субстанция

<LoQ*

<LoQ

500

<LoQ

750

Микрокристаллическая целлюлоза

0,5

<LoQ

Лактоза

0,5

<LoQ

Фосфат кальция

Кросповидон

0,5

<LoQ

Стеарат магния

125

<LoQ

100

Гидроксипропилметил-целлюлоза

2,5

<LoQ

Диоксид титана

<LoQ

Оксид железа

100

200

5000

1200

* LoQ ниже предела обнаружения.

** В ходе оценки рисков установлено, что Pd не являлся потенциальной примесью элемента, количественный результат не был получен.

Вариант 3. Анализ готового лекарственного препарата. Для этого примера рассмотрим тот же самый твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 грамма, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ), который рассматривался для вариантов 1 и 2a и 2б.

При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальную концентрацию каждой из примесей элементов в составе лекарственного препарата можно вычислить, подставив в формулу, приведенную в пункте 139 настоящих Требований, суточное потребление лекарственного препарата и допустимое суточное воздействие примеси элементов. Общая масса каждой примеси элементов не должна превышать допустимое суточное воздействие.

Таблица 6

Пример расчета концентраций примесей для готового лекарственного препарата, ежедневная суточная доза которого составляет 2,5 г

Показатель

Вид примеси

Максимальная концентрация примеси в 1 г лекарственного препарата (мкг/г)

Максимальное ежедневное потребление (мкг)

100

200

Пример оценки рисков связанныйс примесью элементов

Этот пример приводится для демонстрации процесса оценки рисков связанных с примесью элементов, а не как шаблон способа оформления документации по оценке рисков. Допускается применение разных подходов к оценке рисков и ее документальному оформлению.

В данном случае оценка рисков рассматривается на примере лекарственного препарата для приема внутрь, описанного в настоящем приложении. Оценивается твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 грамма, содержащий 9 компонентов (1 активную фармацевтическую субстанцию и 8 вспомогательных веществ). Для синтезирования лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni.

Заявитель проводит оценку рисков, начиная с идентификации потенциальных примесей элементов и следуя процессу, описанному в подразделе 4 раздела V настоящих Требований. Поскольку у заявителя имелось ограниченное количество предварительных (исторических) данных о вспомогательных веществах, используемых в лекарственном средстве, было решено, что этап оценки будет включать элементы класса 1 (As, Cd, Hg, Pb). В приведенной ниже таблице показана сводка результатов идентификационного этапа оценки.

Таблица 7

Идентификация потенциальных примесей элементов

Компонент

Потенциальные примеси элементов

намеренно добавленные примеси элементов

потенциальные примеси элементов, которые широко распространены в природе и (или) могут присутствовать во вспомогательных веществах

потенциальные примеси элементов, связанные с взаимодействием с производственным оборудованием

потенциальные примеси элементов, связанные с взаимодействием с материалами системы упаковки (укупорки)

Активная фармацевтическая субстанция

Pd, Ni

нет

Микрокристаллическая целлюлоза

нет

As, Cd, Hg, Pb

Нет

нет

Лактоза

нет

As, Cd, Hg, Pb

Нет

нет

Фосфат кальция

нет

As, Cd, Hg, Pb

V, Ni

нет

Кросповидон

нет

As, Cd, Hg, Pb

Нет

нет

Стеарат магния

нет

As, Cd, Hg, Pb

нет

Гидроксипропил-метилцеллюлоза

нет

As, Cd, Hg, Pb

Нет

нет

Диоксид титана

нет

As, Cd, Hg, Pb

нет

Оксид железа

нет

As, Cd, Hg, Pb

V, Ni

нет

При оценке были идентифицированы семь потенциальных примесей элементов, требующих дополнительного анализа. Три примеси определенных элементов были найдены сразу в нескольких компонентах. Заявитель продолжил оценку рисков путем сбора информации у поставщиков и из опубликованных данных и данных научной медицинской литературы. Данные для отдельных компонентов, полученные в процессе оценки рисков представлены в таблице 8.

Суммарные массы ежедневно поступающих в организм примесей элементов рассчитываются умножением ежедневного потребления компонента на концентрацию примесей элементов.

Следующий шаг в оценке рисков – сравнение измеренного или спрогнозированного содержания примесей элементов в лекарственном препарате с контрольным пороговым значением с использованием информации, содержащейся в таблице 8, и выбор соответствующих действий.

Таблица 8

Оценка примесей элементов (оценка суточного поступления каждой из примесей в общем суточном поступлении всех примесей элементов в составе лекарственного препарата)

Компонент

Суточное поступление, г

Измеренная концентрация (мкг/г)

Суммарная масса суточного поступления примесей элементов, мкг

Активная фармацевтическая субстанция

0,2

<LoQ*

0,5

<LoQ

0,1

Микрокристал-лическая целлюлоза

1,1

0,1

<LoQ

0,11

Лактоза

0,45

0,1

<LoQ

0,045

Фосфат кальция

0,35

3,5

1,75

Кросповидон

0,265

0,1

<LoQ

0,0265

Стеарат магния

0,035

0,5

<LoQ

0,5

0,0175

Гидрокси-пропилметил-целлюлоза

0,06

0,1

<LoQ

0,006

Диоксид титана

0,025

<LoQ

0,5

0,025

Оксид железа

0,015

400

0,15

0,75

ИТОГО

2,5 г

1,2

0,8

0,7

9,5

12,5

* LoQ – ниже предела обнаружения.

** В ходе оценки рисков установлено, что Pd не являлся потенциальной примесью элемента, количественный результат не был получен.

Таблица 9

Пример оценки рисков. Описание ввода данных

Элемент

Намеренно добавленные примеси (если используются в процессе производства)1

Примеси элементов, распространенные в природе и (или) присутствующие во вспомогательных веществах2

Примеси от взаимодействия с производственным оборудованием3

Примеси от взаимодействия с системой упаковки (укупорки)4

Суммарное количество примеси элемента, мкг5

Приемлемая вариабельность доли примеси элемента6

Контрольное пороговое значение7

Действие8

нет

примесь наблюдается во всех вспомогательных веществах и активной фармацевтической субстанции

нет

0,8

да

4,5

дополнительных мер контроля не требуется

нет

примесь наблюдается во всех вспомогательных веществах

нет

0,7

да

1,5

дополнительных мер контроля не требуется

нет

примесь наблюдаетсяво всех вспомогательных веществах

нет

0,7

да

дополнительных мер контроля не требуется

нет

примесь наблюдается во всех вспомогательных веществах

нет

1,2

да

1,5

дополнительных мер контроля не требуется

катализатор активной фармацевтической субстанции

нет

4,0

да

дополнительных мер контроля не требуется

катализатор активной фармацевтической субстанции

наблюдается в 3 вспомогательных веществах

нет

12,5

да

дополнительных мер контроля не требуется

Элемент

Намеренно добавленные примеси (если используются в процессе производства)1

Примеси элементов, распространенные в природе и (или) присутствующие во вспомогательных веществах2

Примеси от взаимодействия с производственным оборудованием3

Примеси от взаимодействия с системой упаковки (укупорки)4

Суммарное количество примеси элемента, мкг5

Приемлемая вариабельность доли примеси элемента6

Контрольное пороговое значение7

Действие8

нет

наблюдается в 3 вспомогательных веществах

нет

9,5

да

дополнительных мер контроля не требуется

1 Проверка компонентов лекарственного препарата на наличие примесей любых элементов, намеренно добавленных при его производстве (основным источником является активная фармацевтическая субстанция). Указываются примеси элементов используемых компонентов для дальнейшего рассмотрения в ходе оценки.

2 Идентификация любых потенциальных примесей элементов или примесей, которые связаны со вспомогательными веществами, используемыми в изготовлении лекарственного препарата. Записывается источник (источники) примесей элементов для дальнейшего рассмотрения в ходе оценки.

3 Идентификация любых примесей элементов, которые точно или предположительно попадают в лекарственный препарат при взаимодействии с производственным оборудованием. Записываются конкретные примеси элементов для дальнейшего рассмотрения в ходе оценки.

4 Идентификация любых примесей элементов, которые точно или предположительно попадают в лекарственный препарат при взаимодействии с материалами системы упаковки (укупорки). Записываются конкретные примеси элементов для дальнейшего рассмотрения в ходе оценки.

5 Вычисляется общее количество потенциальной примеси элемента в лекарственном препарате путем суммирования количества примеси из разных компонентов.

6 Оценивается вариабельность содержания примесей элементов в компонентах лекарственного препарата.

7 Вводится контрольное предельное содержание для каждой идентифицированной потенциальной примеси элемента. Если вариабельность известна и находится в допустимых пределах, можно применять контрольное предельное содержание (установленное как 30 % от допустимого суточного воздействия) для каждой примеси элемента.

8 Описание принятых мер не приводится, если значение, полученное в соответствующей строке колонки 6, ниже или равно контрольному предельному содержанию в той же строке колонки 8. Если у материала высокая вариабельность или превышено контрольное предельное содержание, то необходимо поставить соответствующую примесь элемента на контроль.

___________________

Спросите ИИ об этом акте

Ассистент расскажет, что регулирует этот акт и какие статьи в нём главные, а дальше ответит на ваши вопросы по нему и всей базе — со ссылками на статьи. Регистрация бесплатная: почта и пароль.

Зарегистрироваться Войти