Решение Совета ЕЭК № 36 от 17.03.2022 О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения

обсуждение любых данных, связанных с установлением положительного соотношения «польза - риск», для подтверждения которых требуются дальнейшие исследования (например, подтверждение влияния на другие конечные точки, отдаленные эффекты, на особые популяции или выявление ответчиков). Высокая вероятность представления заявителем в последующем (после регистрации лекарственного препарата) полных данных регистрационного досье В качестве особого обязательства для держателя регистрационного удостоверения должно быть предусмотрено обязательство по завершению проводящихся исследований или проведению новых исследований с целью получения исчерпывающих клинических данных, подтверждающих положительное соотношение «польза - риск». В экстренных случаях также могут потребоваться особые обязательства по предоставлению исчерпывающих доклинических или фармацевтических данных. Полные данные о лекарственном препарате направлены на подтверждение того, что соотношение «польза - риск» является положительным (например, при помощи проверки согласованности доступных данных о первичных или вторичных конечных точках в совокупности с более полными данными или с данными дополнительных исследований при сходных показаниях с предоставлением сведений о клинически наиболее значимых (долгосрочных) конечных точках, характеристикой продолжительности эффекта, предоставлением более крупной базы данных безопасности и, как правило, возможности полного понимания относительно эффективности и безопасности лекарственного препарата). Устанавливаемые особые обязательства должны быть направлены на доказательство положительного соотношения «польза - риск» при одобренном показании к применению лекарственного препарата и на формирование полного регистрационного досье лекарственного препарата. Должно быть дано четкое объяснение и обоснование нерешенных вопросов о безопасности и эффективности лекарственного препарата при предлагаемых показаниях к его применению, а также того, как выполнение особых обязательств позволит ответить на эти вопросы. Особые обязательства включают в себя обязательства по проведению рандомизированных клинических исследований, но не ограничиваются ими. Важно максимально быстро закончить фармацевтическую разработку лекарственного препарата, чтобы в ограниченный период обеспечить устранение любой неопределенности в оценке его безопасности, эффективности и качества по причине отсутствия исчерпывающих данных. Заявитель должен объяснить, как в согласованный период могут быть получены недостающие данные о безопасности и эффективности лекарственного препарата. Кроме того, заявитель обязан предоставить гарантию выполнения уже начатых на момент условной регистрации или планируемых исследований, установленных как особые обязательства, а также гарантию качества их проведения. Это позволяет исключить невыполнение установленных особых обязательств при наличии проблем, связанных с планированием и проведением клинических исследований (например, проблем связанных с привлечением субъектов, снятием ослепления в уже начатых или планируемых исследованиях, других проблем связанных со статистическим анализом, особенно при проведении исследований с участием пациентов из той же популяции, данные о которой были включены в протоколы предыдущих клинических исследований). В рамках оценки безопасности лекарственного препарата может потребоваться интенсивный мониторинг, для обеспечения признания положительного соотношение «польза - риск» при его ежегодной перерегистрации. Особые обязательства могут устанавливаться также в отношении фармаконадзора данного лекарственного препарата.

Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства после получения обоснования, представленного заявителем, оценивает возможность и целесообразность условной регистрации. Если объем запланированных (дальнейших) клинических исследований, требуемых для подтверждения положительного соотношения «польза - риск», не предполагает их выполнение в заявленный срок, это может привести к отказу в проведении процедуры условной регистрации. До подачи заявления на регистрацию заявитель вправе в соответствии с пунктом 26 Правил обратиться за научной консультацией по вопросам: общего плана фармацевтической разработки лекарственного препарата; содействия в составлении протокола клинического исследования с учетом указанной в разделе II настоящего документа категории, лекарственного препарата, заявляемого на условную регистрацию; выбора дизайна клинических исследований; согласования перечня клинических исследований, которые следует завершить до регистрации, и клинических исследований, проведение которых будет завершено (в качестве выполнения установленных особых обязательств) после осуществления условной регистрации. При обсуждении программы фармацевтической разработки лекарственного препарата в целях проведения процедуры условной регистрации заявитель вправе предоставить уполномоченному органу (экспертной организации) референтного государства структуру планируемого алгоритма условной регистрации, планирование влияния ожидаемых исходов на реализацию последующих этапов такой программы (включая установленные особые обязательства). При подготовке и обсуждении программы фармацевтической разработки орфанного лекарственного препарата, который одновременно попадает в категорию лекарственного препарата, обладающего существенными преимуществами в части эффективности и (или) безопасности по сравнению с уже зарегистрированными альтернативными лекарственными препаратами, заявитель должен учитывать пригодность получаемых в ходе клинических исследований данных для подтверждения статуса орфанного лекарственного препарата в момент проведения процедуры условной регистрации. Необходимо предоставить краткое описание (включая синопсис) каждого проводимого или нового исследования, результаты которого предлагается предоставить в рамках установленных особых обязательств. Структуру и содержание синопсиса допускается изменять в зависимости от вида исследования и устанавливаемых особых обязательств. В случае стандартного исследования клинической эффективности предоставляемые в составе синопсиса сведения должны включать в себя: название исследования; введение (обоснование исследования); описание применяемых вмешательств (с указанием наименования лекарственных препаратов, их дозы и иных процедур); описание исследуемой популяции с указанием планируемой численности субъектов исследования с соответствующим обоснованием; описание основных методов промежуточного и заключительного анализа эффективности или безопасности лекарственного препарата; информацию: об уровне и методе ослепления (маскирования) (например, открытое, простое слепое, двойное слепое, исследование с ослеплением пациентов, исследователей и (или) лиц, оценивающих результаты исследования); о виде контрольной группы (виде контроля), участвующей в исследовании (например, группа с приемом плацебо, группа без выполнения вмешательства, группа с приемом активного лекарственного препарата, единственная группа с оценкой состояния до и после терапии), и дизайне исследования (параллельный, перекрестный и др.); о методе назначения вмешательства (рандомизация, стратификация);

о последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая предрандомизационный период и период после окончания терапии, периоды отмены терапии и периоды простого и двойного слепого вмешательства; о первичных и вторичных переменных эффективности и безопасности лекарственного препарата; о сроках (с описанием важных контрольных точек) для начала, проведения, анализа и репортирования исследования (включая содержание промежуточных отчетов); критическое обсуждение основания и выполнимости исследования. Обеспечение неудовлетворенных медицинских потребностей системы здравоохранения Применение процедуры условной регистрации лекарственного препарата в целях обеспечения неудовлетворенных медицинских потребностей системы здравоохранения является отличительной особенностью лекарственных препаратов, подходящих для условной регистрации, и связано с конкретной пользой, ожидаемой от применения лекарственного препарата, которая не только превышает установленные на момент его регистрации риски, связанные с применением недостаточно изученного лекарственного препарата, но и иные потенциальные риски, связанные с наличием в регистрационном досье неполных сведений о свойствах такого лекарственного препарата. Заявитель обязан предоставить подтверждение наличия неудовлетворенной медицинской потребности системы здравоохранения и необходимости внедрения новых методов оказания медицинской помощи (в случае отсутствия удовлетворительных подходов) либо существенного улучшения медицинской помощи по сравнению с одобренными методами ее оказания. Подтверждение обеспечения неудовлетворенной медицинской потребности системы здравоохранения требует обоснования в индивидуальном порядке. Обоснования должны количественно характеризовать неудовлетворенную медицинскую потребность на основании медицинских или эпидемиологических данных. В целом основное терапевтическое преимущество, как правило, основывается на значимом улучшении эффективности или клинической безопасности лекарственного препарата (например, положительное влияние на начало или развитие состояния либо снижение морбидности или смертности от заболевания). В исключительных случаях основное терапевтическое преимущество лекарственного препарата может также выражаться в значительном улучшении возможности оказания медицинской помощи (например, если ожидается, что применение нового лекарственного препарата позволит решать серьезные проблемы связанные с приверженностью терапии, или если терапия позволит проводить амбулаторное лечение вместо лечения исключительно в условиях стационара). Необходимо продемонстрировать преимущества над существующими методами, применяемыми в клинической практике (при наличии), используя надежное доказательство, как правило, полученное на основе качественно проведенных рандомизированных контролируемых исследований (доказательная демонстрация пользы). В целях обоснования довода, об обеспеченности неудовлетворенных медицинских потребностей, заявитель обязан предоставить: критический обзор доступных методов профилактики, медицинской диагностики или лечения с описанием неудовлетворенной медицинской потребности системы здравоохранения; количественную оценку величины неудовлетворенной медицинской потребности с учетом медико-статистических данных (например, количественные медицинские или эпидемиологические данные); доказательства того, что регистрация лекарственного препарата позволит обеспечить неудовлетворенные медицинские потребности системы здравоохранения. Особый подход применяется в случаях, если сравнение с разрешенными методами оказания медицинской помощи включает

в себя сравнение с ранее условно зарегистрированными лекарственными препаратами, а в случае орфанных препаратов - если присвоение статуса орфанного лекарственного препарата связанного с его существенной пользой. При одобрении применения процедуры условной регистрации должно быть установлено, что с помощью рассматриваемого лекарственного препарата могут быть обеспечены неудовлетворенные медицинские потребности системы здравоохранения, тогда как степень обеспеченности будет определяться в течение длительного времени после регистрации лекарственного препарата при выполнении особых обязательств. В случае обоснования обеспеченности неудовлетворенных медицинских потребностей за счет доступа на рынок второго или последующего лекарственного препарата необходимо принимать во внимание клинические данные, накопленные при обращении на рынке первого условно зарегистрированного лекарственного препарата, и те аспекты эффективности и безопасности, которые остаются неизученными в процессе такого обращения. Пока установленные особые обязательства для лекарственного препарата, зарегистрированного по процедуре условной регистрации еще не выполнены полностью, невозможно установить истинную величину его пользы, поэтому заявление на условную регистрацию нового (второго или последующего) лекарственного препарата возможно в случае, если он может потенциально обеспечить те же неудовлетворенные медицинские потребности системы здравоохранения и при этом имеется научное обоснование того, что такой лекарственный препарат будет их обеспечивать в не меньшей степени, чем первый лекарственный препарат, зарегистрированный по процедуре условной регистрации. Данная ситуация не относится к случаям регистрации скопированного (воспроизведенного, биоаналогичного) орфанного лекарственного препарата при наличии каких-либо прав третьих лиц на интеллектуальную собственность в отношении самого лекарственного препарата или сведений (документов) регистрационного досье. Преимущества перед существующими вмешательствами могут быть достаточны для подтверждения регистрации орфанного лекарственного препарата, в случае когда такая регистрация основывается только на существенной пользе лекарственного препарата для системы здравоохранения. Польза для здоровья населения от допуска на рынок лекарственного препарата Заявитель обязан предоставить обоснование того, что польза для здоровья населения от немедленной доступности лекарственного препарата превышает риски, обусловленные необходимостью представления дополнительных данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата. Обоснование должно оценивать влияние немедленной доступности лекарственного препарата на здоровье населения в сравнении с доступностью после получения исчерпывающих клинических данных с учетом (по возможности), объективных и количественных эпидемиологических сведений. Риски необходимости представления дополнительных данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата подлежат количественной оценке, насколько возможно, с помощью объективных показателей. Чтобы обосновать превышение пользы для здоровья населения от регистрации лекарственного препарата над рисками, связанными с отсутствием в регистрационном досье части данных о лекарственном препарате, заявитель обязан предоставить следующие сведения: описание конкретной пользы для здоровья населения от допуска на рынок рассматриваемого лекарственного препарата; описание возможных рисков, связанных с отсутствием в регистрационном досье части данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата; оценку степени превышения указанной пользы, над указанным возможным риском, и описание не включенных в такую оценку вопросов.

3. Условная регистрация лекарственного препарата по инициативе уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства При проведении экспертизы лекарственных препаратов уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства также может предложить заявителю зарегистрировать лекарственный препарат по процедуре условной регистрации после консультации с ним. При проведении консультации заявитель должен предоставить письменную позицию о согласии (несогласии) с условной регистрацией лекарственного препарата и (в случае согласия) предоставить обоснование выполнения каждого из условий, указанных в подразделе 2 раздела III настоящего документа. Также уполномоченный орган (экспертная организация) вправе запросить у заявителя также иные необходимые дополнительные сведения для обоснования проведения процедуры условной регистрации. Для обеспечения достаточного времени на согласование с заявителем характера установленных особых обязательств и сроков их выполнения, предложение уполномоченного органа (экспертной организации) о возможности проведения процедуры условной регистрации направляется заявителю до завершения экспертизы референтным государством (то есть не позднее 80 рабочих дней с даты приема заявления на регистрацию). Срок предоставления ответа на данный запрос не должен превышать срок, установленный для ответа заявителя на запрос уполномоченного органа в соответствии с разделами V или VI Правил. В экспертных отчетах уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства, включая заключительный экспертный отчет, который публикуется в едином реестре, должны быть указаны причины предложения уполномоченным органом (экспертной организацией) о проведении процедуры условной регистрации в инициативном порядке. 4. Экспертиза лекарственного препарата, заявленного на условную регистрацию Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства обязан провести оценку представленных обоснований того, что лекарственный препарат может быть зарегистрирован по процедуре условной регистрации. Результаты данной оценки должны быть отражены в соответствующих экспертных отчетах и в заключительном экспертном отчете уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства. Заявитель получает отказ в условной регистрации лекарственного препарата, если заключительный экспертный отчет референтного государства содержит заключение о невыполнении требований, предъявляемых к условной регистрации, и требований, предъявляемых к обычной регистрации без условий. Особые обязательства и сроки их выполнения должны быть указаны в приложении к регистрационному удостоверению лекарственного препарата и опубликованы в составе заключительного экспертного отчета в едином реестре. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства вправе установить особые обязательства для держателя регистрационного удостоверения при условной регистрации и обязать его завершить проводящиеся исследования или выполнить новые исследования с целью подтверждения положительного соотношения «польза - риск» и предоставления дополнительных данных, указанных в подразделе 2 настоящего раздела. Особые обязательства устанавливаются в отношении фармаконадзора (при необходимости). Особые обязательства и сроки их выполнения должны быть указаны в приложении к регистрационному удостоверению. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства обязан публиковать особые обязательства и сроки их выполнения в едином реестре.

5. Сведения об условной регистрации, подлежащие включению в общую характеристику лекарственного препарата и инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш) Общая характеристика лекарственного препарата и инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш) должны содержать сведения о его условной регистрации. Общая характеристика лекарственного препарата должна также содержать срок перерегистрации (подтверждения регистрации) лекарственного препарата. Информация об условной регистрации должна быть четко изложена в тексте, предваряющем первые разделы общей характеристики лекарственного препарата, и инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (листке-вкладыше). Общая характеристика лекарственного препарата и инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш) должны содержать информацию о том, что: регистрация лекарственного препарата была осуществлена с условием выполнения держателем регистрационного удостоверения определенных особых обязательств; пересмотр установленных особых обязательств осуществляется уполномоченным органом (экспертной организацией) ежегодно. 6. Обязанности держателя регистрационного удостоверения по представлению периодического обновляемого отчета по безопасности При условной регистрации лекарственного препарата держатель регистрационного удостоверения обязан представлять периодический обновляемый отчет по безопасности не реже чем 1 раз в 6 месяцев, а также по дополнительным запросам уполномоченного органа (экспертной организации) в течение всего срока сохранения в регистрационном удостоверении условной регистрации в соответствии с Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза. Требования, предъявляемые к периодичности предоставления периодического обновляемого отчета по безопасности, должны быть указаны в приложении к регистрационному удостоверению лекарственного препарата и опубликованы в составе заключительного экспертного отчета в едином реестре. IV. Особенности составления и экспертизы модуля 5 регистрационного досье лекарственных препаратов, зарегистрированных по процедуре условной регистрации

1. Обеспечение воспроизводимости результатов клинических исследований Для регистрации лекарственного препарата должна быть обеспечена воспроизводимость результатов клинических исследований. Это особенно важно в случае проведения экспериментальных исследований, успешный результат которых требует подтверждения в воспроизведенном эксперименте для достижения общего принятия полученных результатов. Вместе с тем клиническая разработка лекарственного препарата отличается от проведения экспериментальных исследований. Цель III фазы клинических исследований заключается в подтверждении данных, полученных на текущий момент в доклинических исследованиях, клинических исследованиях переносимости, клинических исследованиях по подбору доз и других клинических исследованиях II фазы. Основное требование, предъявляемое к документации III фазы клинических исследований, заключается в том, чтобы она состояла из объективных и контролируемых данных надлежащего качества (спланированных, проведенных и включенных в отчеты по результатам проведенных исследований в соответствии с актами органов Союза по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов и по принципам выбора контрольной группы в клинических исследованиях). Такие данные должны соответствовать всем следующим критериям достаточности: размера выборки пациентов; разнообразие симптомов и проявлений заболевания; количество исследователей, подтверждающих положительное отношение «польза - риск» в целевой популяции пациентов при целевой дозе и способе применения лекарственного препарата. Требуемый объем данных подтверждающих исследований III фазы клинических исследований зависит от того, что было установлено в рамках предыдущих фаз клинических исследований этого лекарственного препарата и о степени изученности клинической эффективности и безопасности подобных по действию лекарственных препаратов. Как минимум необходимо одно контролируемое исследование со статистически обоснованными и клинически значимыми результатами. В рамках программы III фазы клинических исследований более рациональным подходом является планирование нескольких исследований по следующим причинам: отсутствие фармакологического обоснования действия лекарственного препарата (неизвестный механизм действия); новый фармакологический принцип действия лекарственного препарата; ограниченность или неубедительность результатов, полученных после проведения I и II фаз клинических исследований лекарственного препарата; неудачные клинические исследования или неудачные попытки воспроизвести результаты ранее положительных исследований по заявляемой области клинического применения лекарственного препарата; необходимость подтверждения эффективности и (или) переносимости лекарственного препарата (например, в разных субпопуляциях пациентов, при использовании разной сопутствующей терапии или иных медицинских вмешательств, в отношении иных контрольных вмешательств в группах сравнения и т. д.); необходимость получения информации о лекарственном препарате по вопросам его клинической эффективности и безопасности в рамках программы III фазы клинических исследований.

2. Особенности экспертизы модуля 5 регистрационного досье, содержащего результаты только одного опорного исследования Если доказательство эффективности и безопасности лекарственного препарата получено только в одном опорном исследовании, такое исследование должно содержать статистически и клинически убедительные выводы. При экспертизе результатов такого исследования эксперту уполномоченного органа (экспертной организации) необходимо отметить в экспертном заключении результаты анализа следующих характеристик проведенного исследования: внутренней валидности (которая не должна содержать признаков потенциального смещения результата исследования); внешней валидности (в том числе пригодности данных, полученных на исследуемой популяции, для экстраполяции на целевую популяцию, у которой будет применяться лекарственный препарат); клинической значимости (наличия у изученного вмешательства такой пользы, которая имеет клиническую ценность); степени статистической значимости полученных результатов. Статистическое подтверждение значимости результатов такого опорного исследования должно быть выше чем принятый в стандартных клинических исследованиях уровень значимости p <0,05. При этом подтверждение значимости должно выполняться на основании точных оценок эффектов вмешательства, то есть таких оценок которые имеют узкие доверительные интервалы. Требуемая степень значимости опорного исследования зависит от таких факторов, как: планируемое показание к применению лекарственного препарата; вид первичной конечной точки исследования; объем вспомогательных данных, получаемых в ходе исследования; наличие предварительного планирования альтернативных статистических анализов для подтверждения согласованности результатов. Если целью опорного исследования является подтверждение не меньшей эффективности лекарственного препарата, то такое единственное опорное исследование в составе регистрационного досье лекарственного препарата считается достаточным, если нижняя граница 95 %-ного доверительного интервала значительно отличается (отстоит) от границы не меньшей эффективности установленной для проверки статистической гипотезы; качества полученных данных опорного исследования; внутренней согласованности полученных данных (то есть у данных, полученных от заранее выбранных различных субпопуляций пациентов, должны быть показаны сходные эффекты вмешательства); сходных результатов всех важных конечных точек опорного исследования; отсутствия эффектов клинических (исследовательских) центров (то есть отсутствия доминирования одного из исследовательских центров в результатах набора пациентов или полученных эффектов вмешательства); правдоподобия изучаемой статистической гипотезы. Не требуется в обязательном порядке включать в программу III фазы клинических исследований 2 и более опорных исследования. Однако программа III фазы клинических исследований, содержащая несколько опорных исследований, позволяет представить все разнообразие результатов клинических исследований при проблемах, связанных с подтверждением пользы применения лекарственного препарата у целевой популяции. В случаях представления результатов единственного опорного исследования они должны быть убедительными с точки зрения внутренней и внешней валидности, клинической значимости, статистической значимости, качества данных и внутренней согласованности. V. Подтверждение регистрации (перерегистрация) лекарственных препаратов, зарегистрированных по процедуре условной регистрации

В соответствии с подразделом VII.III раздела VII Правил условная регистрация действительна в течение 1 года с последующей ежегодной перерегистрацией. По истечении срока действия в 1 год регистрационного удостоверения лекарственного препарата, зарегистрированного по процедуре условной регистрации, может быть проведена процедура подтверждения регистрации (перерегистрация) такого лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения должен подать заявление на подтверждение регистрации (перерегистрацию) не позднее чем за 6 месяцев до истечения срока действия регистрационного удостоверения лекарственного препарата, зарегистрированного по процедуре условной регистрации и предоставить уполномоченному органу (экспертной организации) референтного государства промежуточный отчет о выполнении установленных особых обязательств. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства обязан рассмотреть заявление на подтверждение регистрации (перерегистрацию) лекарственного препарата при проведении процедуры условной регистрации на основании подтверждения положительного соотношения «польза - риск», проводя оценку представленных заявителем данных в отношении установленных при регистрации особых обязательств и сроков их выполнения. По итогам экспертизы лекарственного препарата экспертная организация референтного государства составляет заключение с указанием положений о выполнении заявителем ранее установленных при регистрации особых обязательств, необходимости сохранения или изменения этих обязательств либо сроков их выполнения. Экспертный отчет должен содержать заключение относительно: необходимости сохранения или изменения установленных особых обязательств или сроков их выполнения; необходимости сохранения, изменения, приостановления или отмены действия ранее выданного регистрационного удостоверения лекарственного препарата, зарегистрированного по процедуре условной регистрации. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства проводит оценку регистрационного досье в течение 40 рабочих дней. При необходимости срок может быть увеличен на 20 рабочих дней для оценки ответов на вопросы уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства, которые направлялись заявителю по результатам 40-дневной экспертизы. Экспертный отчет об оценке подлежит опубликованию в едином реестре в течение 10 рабочих дней. Ранее принятое решение уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства о возможности проведения процедуры условной регистрации продолжает действовать не более чем в течение 15 календарных дней после размещения в едином реестре очередного экспертного отчета об оценке. Изменение установленных особых обязательств или сроков их выполнения может приниматься только на основании соответствующего обоснования и обстоятельств, которые нельзя было предусмотреть в процессе выполнения первичной условной регистрации. Держатель регистрационного удостоверения обязан незамедлительно сообщать уполномоченному органу (экспертной организации) референтного государства о любых возникших после условной регистрации задержках выполнения установленных особых обязательств и их влиянии на соотношение «польза - риск» лекарственного препарата. Изменение срока выполнения установленных особых обязательств может быть согласовано уполномоченным органом (экспертной организацией), исключительно если доказательства, содержащиеся в промежуточном отчете (отчетах), указывают на то, что польза допуска на фармацевтический рынок лекарственного препарата все еще превышает риск, связанный с неопределенностью, которую создают неполные данные о безопасности и эффективности лекарственного препарата. В случае невыполнения держателем регистрационного удостоверения установленных особых обязательств уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства вправе считать, что положительное соотношение «польза - риск» не подтверждено, и применить необходимые меры по приостановлению, прекращению действия (аннулированию), либо отзыву выданного регистрационного удостоверения такого лекарственного препарата. Подтверждение регистрации (перерегистрация) должно проводиться ежегодно до тех пор, пока в регистрационном удостоверении лекарственного препарата сохраняется условная регистрация. После выполнения установленных особых обязательств информация о них удаляется из регистрационного удостоверения, и его действие продлевается на 5 лет в соответствии с пунктом 18 Правил.

1. Требования к документам регистрационного досье При ежегодном подтверждении регистрации (перерегистрации) для удостоверения уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства наличия доказанного положительного соотношения «польза - риск» лекарственного препарата, проверки полноты выполнения установленных особых обязательств и сроков их выполнения держатель регистрационного удостоверения при подаче заявления на подтверждение регистрации (перерегистрацию) обязан предоставить как минимум следующие документы и сведения в обновлении регистрационного досье: перечень (в хронологическом порядке) установленных особых обязательств при первичной условной регистрации и дополнительных особых обязательств, установленных после осуществления условной регистрации, с указанием сферы действия этих обязательств, статуса выполнения, даты их установления и даты их выполнения (при необходимости); общую характеристику лекарственного препарата, маркировку и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш); промежуточный отчет о выполнении установленных особых обязательств, включая данные о выполнении каждого особого обязательства. Цель отчета заключается в информировании уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства о ходе работ связанных с выполнением установленных обязательств, а также в оценке вероятности выполнения держателем регистрационного удостоверения особых обязательств в установленный срок; заключение (вывод) эксперта, проводившего оценку клинических данных, характеризующее текущее соотношение «польза - риск» лекарственного препарата на основании: данных, полученных в процессе выполнения установленных особых обязательств; иных данных о безопасности лекарственного препарата (включая периодический обновляемый отчет по безопасности), полученных после регистрации; иных данных об эффективности лекарственного препарата, полученных после регистрации. В исключительных случаях может потребоваться формирование дополнительного заключения (вывода) эксперта, проводившего оценку доклинических данных, или эксперта, проводившего оценку качества лекарственного препарата (например, если были получены новые важные доклинические данные или данные о качестве лекарственного препарата); заключительный отчет о выполнении установленных особых обязательств, если предельный срок подачи сведений о их выполнении совпадает со сроками подачи заявления на подтверждение регистрации (перерегистрацию) лекарственного препарата, и если он не был подан на рассмотрение отдельно. Если данные о безопасности, эффективности и качестве лекарственного препарата, включенные в его регистрационное досье при подтверждении регистрации (перерегистрации), требуют актуализации информации о лекарственном препарате или плана управления рисками, то изменения, вносимые в информацию о лекарственном препарате и план управления рисками, допускается включать в состав регистрационного досье подаваемого на подтверждение регистрации (перерегистрацию). При подготовке регистрационного досье лекарственного препарата для подтверждения регистрации (перерегистрации) держатель регистрационного удостоверения должен учитывать данные, которые были включены в ранее поданные версии регистрационного досье, иные отчетные документы по лекарственному препарату и которые являются значимыми для оценки соотношения «польза - риск» данного лекарственного препарата. Подтверждение регистрации (перерегистрация) такого лекарственного препарата не должно заменять выполнение иных процедур, связанных с регистрацией лекарственного препарата (например, внесение изменений в регистрационное досье лекарственного препарата), а представление актуализированных сведений для внесения в регистрационное о досье не следует откладывать до очередного подтверждения регистрации (перерегистрации).

2. Требования к промежуточному и заключительному отчетам о выполнении установленных особых обязательствах Держателю регистрационного удостоверения необходимо предоставить один промежуточный отчет о выполнении установленных особых обязательств на лекарственный препарат, включающий все особые обязательства. В зависимости от вида исследования и наличия актуализированных данных структура и содержание промежуточного отчета могут отличаться, Предоставление сведений о каждом исследовании осуществляется с целью получения возможности проведения оценки влияния доступных данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата на соотношение «польза - риск» и оценки выполнения особых обязательств. Промежуточный отчет должен содержать достаточные сведения для выполнения оценки необходимости сохранения или изменения особых обязательств и сроков их выполнения. Если выполнение этих обязательств связано с анализом данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата, полученных в ходе проведения клинических исследований, для составления промежуточных отчетов допускается использовать приведенную ниже структуру промежуточного отчета. Допускается вносить изменения в перечень разделов стурктуры промежуточного отчета (например, в зависимости от дизайна исследования, процедуры ослепления исследования), исключать один или более подразделов и разделов или вводить дополнительные подразделы для предоставления необходимых данных. Перечень основных разделов таких отчетов о выполнении установленных особых обязательств должен быть согласован заявителем с уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства во время процедуры экспертизы лекарственного препарата, поданного на первичную условную регистрацию. Промежуточный отчет на лекарственный препарат составляется по каждому установленному особому обязательству, для которого выполнялось клиническое исследование, и включает в себя: а) титульную страницу и синопсис. В этой части отчета необходимо представить краткое описание каждого из проводящихся или новых клинических исследований, являющихся частью установленного особого обязательства. Синопсис по каждому из клинических исследований должен быть изложен не более чем на одной странице стандартного текста и включать в себя описание общего плана и дизайна исследования; б) введение, содержащее следующую информацию: текущий статус проведения исследования, о котором предоставляется настоящий промежуточный отчет; возможные или возникшие нерешенные проблемы, а также проблемы которые способны оказать существенное влияние на выполнимость исследования; ожидаемые задержки сроков выполнения работ по исследованию; иные сведения; в) набор субъектов исследования. В этой части отчета необходимо описать: критерии включения пациентов в исследование; динамику их набора по времени, по клиническим центрам, по странам и регионам, по видам вмешательства; сведения о доступности данных; сведения о статусе последующего наблюдения, а также продолжительности последующего наблюдения; анализ таких вопросов, как прогнозируемый набор субъектов в исследование и ожидаемая частота явлений, влияние набора субъектов исследования на его мощность, оценка динамики изменений характеристик включаемых пациентов; расчеты условной мощности исследования, прогнозируемый срок окончательного анализа по исследованию;

г) исходные характеристики изучаемой популяции, включая описание исходных переменных по группе вмешательства, их приемлемость, а также описание любых проблем, касающихся критериев скрининга, влияние критериев невключения и проблемы распространения вывода по исследованию на всю генеральную совокупность; д) нежелательные явления в зависимости от вмешательства и их тяжести на уровне системы органов и на уровне предпочтительного термина, а также описать частоту серьезных нежелательных явлений; е) анализ исследуемых конечных точек с указанием результатов промежуточных анализов конечных точек исследования, ожидаемых сроков окончательного анализа конечных точек и иных данных исходя из особенностей исследования, протокола данного клинического исследования и запланированных в исследовании процедур; ж) обеспечение качества проведения исследования и получаемых данных с описанием приверженности субъектов исследования терапии, соблюдения требований к оценке безопасности и эффективности, существенных изменений в проведении исследования или запланированных анализов, важных отклонений от протокола исследований, выбывания субъектов исследования и недостающих данных, критичных для обеспечения качества отклонения в выполнении исследования и результатов контроля качества исследования. Заключительные отчеты о клинических исследованиях составляются по формам приведенным в приложениях № 1 - 9 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79. VI. Снятие особых обязательств при регистрации, подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства вправе принять решение о снятии особых обязательств, установленных при условной регистрации при подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата в соответствии с разделом VIII Правил, если особые обязательства были выполнены до момента: завершения экспертизы лекарственного препарата, поданного на первичную регистрацию; подтверждения условной регистрации (перерегистрации); завершения экспертизы данных, предоставленных в заключительном отчете о выполнении особых обязательств с указанием последнего невыполненного установленного особого обязательства. Если предоставление отчета о выполнении установленных особых обязательств требует актуализации информации о лекарственном препарате, допускается включать в состав регистрационного досье, подаваемого для оценки исполнения установленных особых обязательств любые изменения о лекарственном препарате. При подаче заключительного отчета о выполнении последнего из установленных особых обязательств и в целях возможного изменения статуса лекарственного препарата как «условная регистрация без установления особых обязательств» держатель регистрационного удостоверения обязан отметить это в соответствующих разделах модуля 1 регистрационного досье и предоставить актуализированную информацию о лекарственном препарате и заключение (вывод) эксперта, проводившего оценку клинических данных, обосновывающих возможность осуществления условной регистрации без установления особых обязательств. Причины выбора условной регистрации без установления особых обязательств указываются в экспертном отчете экспертной организации референтного государства, составленном по форме согласно приложению № 16 к Правилам. VII. Отличия процедуры условной регистрации от регистрации в исключительных случаях и стандартной процедуры регистрации

Лекарственные препараты, в отношении которых заявителю не представляется возможным представить данные (в соответствии с требованиями, установленными разделами 4 и 5 части I приложения № 1 к Правилам) (в силу конкретных причин, предусмотренных разделом 11 части II приложения № 1 к Правилам), могут заявляться на регистрацию в исключительных случаях. Актуальность такой регистрации пересматривается ежегодно для переоценки соотношения «польза - риск». Выполнение любых особых обязательств, установленных в рамках процедуры регистрации в исключительных случаях, связано с предоставлением сведений о безопасном и эффективном применении лекарственного препарата и, как правило, не приведет к получению полного регистрационного досье в соответствии с требованиями разделов 4 и 5 части I приложения № 1 к Правилам. Если заявителем предоставлены исчерпывающие данные о безопасности и эффективности лекарственного препарата в обычных условиях применения («полное досье»), и выполнены все установленные особые обязательства, может быть выполнена процедура обычной регистрации. В регистрационное досье лекарственного препарата зарегистрированного по процедуре регистрации в исключительных случаев, могут быть внесены изменения для добавления нового показания (показаний) к применению лекарственного препарата. В подобных случаях регистрация останется в рамках исключительных случаев. В рамках процедуры условной регистрации могут быть зарегистрированы лекарственные препараты, в отношении которых заявитель может подтвердить положительное соотношение «польза - риск» (например, на основании предшествующего доказательства эффективности этих лекарственных препаратов, позволяющего спрогнозировать клинический исход, оцениваемый в рамках полной разработки). Такая временная регистрация не может оставаться условной. Она пересматривается 1 раз в год и может быть продлена, а после предоставления данных, требуемых для подтверждения положительного соотношения «польза - риск» («полное досье»), она становится обычной регистрацией. Таким образом, существует различие между регистрацией в исключительных случаях и условной регистрацией. Процедура регистрации в исключительных случаях не должна проводиться, если обоснована условная регистрация. Процедура условной регистрации проводится при отсутствии исчерпывающих клинических данных, если заявитель способен представить такие данные в кратчайшие сроки. Следует отметить, что орфанные лекарственные препараты, аналогично прочим лекарственным препаратам, могут регистрироваться по процедуре регистрации в исключительных случаях только при соблюдении критериев, предусмотренных Правилами (согласно приложению № 25 раздел 3). Критерии присвоения статуса орфанного лекарственного препарата уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена в соответствии с его законодательством не зависят от критериев, рассматриваемых при процедуре регистрации в исключительных случаях, и от критериев, рассматриваемых при процедуре условной регистрации. VIII. Консультирование уполномоченными органами (экспертной организацией) государства-члена перед подачей заявления на регистрацию

Заявитель при планировании условной регистрации лекарственного препарата вправе запросить проведение научных и предрегистрационных консультаций уполномоченных органов (экспертных организаций) государства-члена в соответствии с его законодательством, предусмотренных пунктом 26 Правил, либо направить обращение в уполномоченный орган государства-члена о проведении консультации Экспертного комитета по лекарственным средствам для решения вопроса о возможности применения к лекарственному препарату, разрабатываемому для применения в отношении определенного показания, процедуры условной регистрации и выполнения требования, предусмотренного абзацами вторым - пятым подраздела 2 раздела III настоящего документа. Во время проведения консультации заявителя, выполняемой уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена, заявитель обязан представить: письменный запрос на проведение процедуры условной регистрации; перечень вопросов административного или практического (методического) характера, необходимых для разъяснения. Поскольку лекарственные препараты, предназначенные для обеспечения неудовлетворенной медицинской потребности системы здравоохранения, могут одновременно представлять пользу для здоровья населения, связанную с немедленной доступностью такого лекарственного препарата, заявитель вправе запросить проведение ускоренной экспертизы лекарственных препаратов и их условную регистрацию. В целях исключения задержек при выполнении в дальнейшем процедуры условной регистрации и (или) ускоренной экспертизы заявитель должен заблаговременно предусмотреть необходимость запроса на проведение консультации уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена. Невозможность предоставить полные данные о безопасности и эффективности лекарственного препарата необходимо обсудить в процессе фармацевтической разработки лекарственного препарата как можно раньше. Заявитель вправе обратиться в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена за научной консультацией по вопросу ограничений, накладываемых низкой частотой распространенности (болезненности, морбидности) для данного заболевания (состояния) или для получения научной информации о способе сбора исчерпывающих сведений о безопасности и эффективности лекарственного препарата. Научная консультация не может быть выполнена по вопросам, связанным с этическими аспектами сбора сведений о лекарственном препарате. Запрос заявителя о проведении научной консультации перед подачей лекарственного препарата на проведение процедуры условной регистрации должен сопровождаться обоснованиями, соответствующими обоснованиям представленным в разделе 1.8.2.9 модуля 1 регистрационного досье, и содержать перечень вопросов для консультирования и (или) перечень необходимых заявителю комментариев уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена. Консультирование уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена не является обязательным для заявителя и не влияет на результат экспертизы лекарственного препарата.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 27 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения

Процедура рассмотрения заявления об особой значимости лекарственного препарата с целью применения ускоренной экспертизы при его регистрации

1. Общие положения В соответствии с подпунктом «в» пункта 12011 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 (далее - Правила) ускоренная экспертиза применяется при осуществлении регистрации лекарственных препаратов, (представляющих особую значимость для здоровья населения в отношении которых клинически продемонстрированы значимые терапевтические преимущества по сравнению с существующими методами оказания медицинской помощи в государствах - членах Евразийского экономического союза (далее - государства-члены, Союз)), определяемых Экспертным комитетом по лекарственным средствам на основании обращения уполномоченного органа государства-члена. 2. Сфера применения Настоящее приложение определяет порядок рассмотрения уполномоченным органом государства-члена обращения заявителя об особой значимости лекарственного препарата с целью возможности применения ускоренной экспертизы (далее - обращение) при осуществлении его регистрации. 3. Порядок рассмотрения обращения об особой значимости лекарственного препарата 1. До подачи заявления на регистрацию лекарственного препарата, представляющего особую значимость для здоровья населения, в отношении которого клинически продемонстрированы значимые терапевтические преимущества по сравнению с существующими методами оказания медицинской помощи в государстве-члене, заявитель вправе направить в уполномоченный орган государства-члена обращение о применении ускоренной экспертизы при осуществлении его регистрации с приложением обоснования применения указанной процедуры. 2. В обращении заявитель указывает: а) наименование, адрес заявителя и производителя лекарственного препарата, адрес места осуществления производства лекарственного препарата (при наличии нескольких участников необходимо указать каждого участника для каждой стадии производства); б) наименование лекарственного препарата (международное непатентованное, или группировочное, или химическое и торговое наименования); в) перечень действующих и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, с указанием количества каждого из них; г) лекарственную форму, дозировку, способы введения и применения, срок годности (срок хранения) лекарственного препарата; д) фармакотерапевтическую группу, код анатомо-терапевтическо-химической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения; е) показания для применения лекарственного препарата; ж) информацию о наличии или об отсутствии регистрации данного лекарственного препарата на территории третьих стран. 3. В обосновании необходимо представить информацию, подтверждающую, что лекарственный препарат, представляет особую значимость для здоровья населения, в отношении которого клинически продемонстрированы значимые терапевтические преимущества по сравнению с существующими методами оказания медицинской помощи в государствах-членах, а также сведения об объеме проведенных доклинических и клинических исследований лекарственного препарата.

4. В течение 30 рабочих дней со дня поступления в уполномоченный орган государства-члена обращения с обоснованием уполномоченный орган государства-члена проводит оценку представленных документов, направляет их для рассмотрения в Экспертный комитет по лекарственным средствам или отклоняет обращение, в случае если рассматриваемый лекарственный препарат не представляет особую значимость для здоровья населения и в отношении него клинически не продемонстрированы значимые терапевтические преимущества по сравнению с существующими методами оказания медицинской помощи в государстве-члене, и информирует об этом заявителя. 5. Экспертный комитет по лекарственным средствам рассматривает обращение уполномоченного органа государства-члена и поступившие документы заявителя о возможности проведения ускоренной экспертизы лекарственного препарата, представляющего особую значимость для здоровья населения, в отношении которого клинически продемонстрированы значимые терапевтические преимущества по сравнению с существующими методами оказания медицинской помощи в государствах-членах. 6. По результатам рассмотрения обращения уполномоченного органа государства-члена Экспертный комитет по лекарственным средствам направляет ему рекомендации о возможности или невозможности применения ускоренной экспертизы в отношении рассматриваемого лекарственного препарата. 7. В течение 10 рабочих дней со дня поступления рекомендаций Экспертного комитета по лекарственным средствам уполномоченный орган государства-члена информирует заявителя о возможности или невозможности проведения ускоренной экспертизы при осуществлении регистрации рассматриваемого лекарственного препарата.».

________________