СОВЕТ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ РЕШЕНИЕ от 15 февраля 2023 г. N 22 О ВНЕСЕНИИ ИЗМЕНЕНИЙ В ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РАМКАХ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 86 приложения N 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. N 98, Совет Евразийской экономической комиссии решил: 1. Внести в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85, изменения согласно приложению. 2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 180 календарных дней с даты его официального опубликования. Члены Совета Евразийской экономической комиссии: От Республики Армения М.ГРИГОРЯН От Республики Беларусь И.ПЕТРИШЕНКО От Республики Казахстан С.ЖУМАНГАРИН От Кыргызской Республики А.КАСЫМАЛИЕВ От Российской Федерации А.ОВЕРЧУК Приложение к Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 15 февраля 2023 г. N 22 ИЗМЕНЕНИЯ ВНОСИМЫЕ В ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РАМКАХ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА 1. Абзац второй пункта 4 дополнить предложением следующего содержания: "Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов в лекарственных формах, предназначенных для оказания местного действия или для местного применения, проводятся в соответствии с требованиями согласно приложениям N 11 - 13.". 2. В пункте 11: а) в абзаце восьмом слова "биологическая эквивалентность", "биоэквивалентность" заменить словами "биоэквивалентность"; б) после абзаца двадцать первого дополнить абзацем следующего содержания: "сокращенное досье" - регистрационное досье лекарственного препарата, объем фармацевтической разработки которого не предусматривает проведения полных токсикологических и клинических исследований и включения их результатов в модули 4 и 5 регистрационного досье;"; в) в предложении первом абзаца двадцать четвертого слова ", (необязательно в одинаковом количестве или лекарственной форме) или одинаковую соль или эфир" заменить словами "необязательно в одинаковом количестве, или лекарственной форме, либо в виде той же соли или того же эфира". 3. Предложение второе абзаца второго пункта 33 изложить в следующей редакции: "Если такие сведения в общей характеристике лекарственного препарата референтного лекарственного препарата отсутствуют, рекомендуется, чтобы субъекты исследования начали прием пищи за 30 минут до приема лекарственного препарата и завершили его в течение 30 минут.". 4. В приложении N 1 к Правилам: а) предложение первое абзаца первого раздела IV после слов "лекарственный препарат" дополнить словами "в момент применения"; б) в предложении первом абзаца первого раздела VII слова "является водным раствором" заменить словами "применяется в виде водного раствора".
5. Дополнить приложениями N 11 - 13 следующего содержания: "Приложение N 11 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ИЗВЕСТНОЕ ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО (ВЕЩЕСТВА), В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ, ОКАЗЫВАЮЩИХ МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ I. Общие положения 1. Настоящие Требования определяют порядок проведения клинических исследований лекарственных препаратов, содержащих известное действующее вещество (вещества), в лекарственных формах, оказывающих местное действие (далее - препараты местного действия), и представления результатов этих исследований в разделах 2.5 и 2.7 модуля 2 и в модуле 5 регистрационного досье. Дополнительные аспекты изучения таких лекарственных препаратов приведены в приложениях N 12 и 13 к Правилам проведения исследований биоэкивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 (далее - Правила). 2. Настоящее Требования содержат детализацию объема исследований препаратов местного действия с учетом Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, в зависимости от вида лекарственного препарата с учетом Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. N 202. 3. Препараты местного действия применяются с целью оказания локального эффекта, например: дерматологические лекарственные препараты (кремы, мази); лекарственные препараты для ингаляций в форме порошка или аэрозоли; глазные капли и ушные капли; назальные лекарственные препараты; перорально, вагинально или ректально применяемые препараты местного действия. Системное действие (если такое имеется), рассматривается для этих групп лекарственных препаратов как нежелательное действие. 4. В случае изменения технологии, состава (например, при изменении физико-химических свойств лекарственного препарата, изменении вспомогательных веществ) или лекарственной формы препаратов местного действия могут изменяться их безопасность и (или) эффективность, а также и степень проникновения действующего вещества в системную циркуляцию. Кроме того, при нанесении на кожу или слизистые оболочки сам носитель действующего вещества (формообразующий компонент лекарственной формы, представляющий собой композицию вспомогательных веществ) может оказывать влияние на патогенез заболевания. 5. В случае если невозможно оценить биодоступность лекарственного препарата с использованием фармакокинетических, фармакодинамических конечных точек или конечных точек in vitro, такой лекарственный препарат не допускается рассматривать в качестве воспроизведенного лекарственного препарата. В то же время объем фармацевтической разработки таких лекарственных препаратов соответствует сокращенному досье. В отношении таких препаратов при подаче заявления на регистрацию следует указывать их отнесение к типу гибридных лекарственных препаратов. Для препаратов местного действия отсутствие указанных данных о доклиническом и клиническом исследовании, необходимо обосновать в разделах 2.4 и 2.5 модуля 2 регистрационного досье.
6. При внесении значимых изменений II типа необходимо доказать терапевтическую эквивалентность по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату (далее - препарат сравнения). Выбор исследований и отсутствие данных должны быть обоснованы заявителем в разделе 2.5 (и, если это применимо к виду заявления на регистрацию - также в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье. 7. Требования к объему данных об исследованиях препаратов местного действия, представляемых в регистрационном досье таких препаратов, в зависимости от вида заявления на регистрацию и степени отличия от препарата сравнения приведены в таблице. Таблица Требования к объему данных, представляемых в регистрационном досье препаратов местного действия Вид заявления на регистрацию Объем данных об исследованиях 1. Заявление на регистрацию препаратов местного действия с известным действующим веществом, ранее не применявшимся местно 2. Заявление на регистрацию с представлением сокращенного досье и указанием одного из следующих видов различий между исследуемым гибридным лекарственным препаратом и препаратом сравнения <1>, <2>: полное регистрационное досье или соответствующие связующие исследования в модуле 5 регистрационного досье а) другое показание к применению клинические исследования эффективности и безопасности в отношении данного показания б) другой режим дозирования клинические исследования безопасности и эффективности в отношении данного режима дозирования. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки нового режима дозирования и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов в) другая дозировка, но обычный режим дозирования по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности; или исследования in vitro (например, для глазных капель), или обоснование отсутствия необходимости проведения исследований в случае незначительных различий в дозировках. Необходимо представить подтверждение безопасности иной дозировки. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки новой дозировки и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов г) другая лекарственная форма (например, замена крема мазью, замена аэрозоля порошком для ингаляций) клинические исследования для подтверждения безопасности и эффективности и (или), по возможности, фармакодинамические исследования; а также (если необходимо), исследования абсорбции, проникновения и местной переносимости. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки новой лекарственной формы и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов д) воспроизведенные (гибридные) лекарственные препараты (в случае потенциально значимых изменений вспомогательных веществ и (или) технологии производства по сравнению с препаратом сравнения) подтверждение терапевтической эквивалентности препарату сравнения. По возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности; или исследования in vitro (например, для глазных капель) или обоснование отсутствия необходимости проведения исследований в случае незначительных различий в составе вспомогательных веществ и способе производства. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата
3. Заявление о внесении значимых изменений II типа в регистрационное досье препаратов местного действия <2>, <3> а) изменения свойств действующего вещества (без изменения его молекулярной структуры), которое указывается в характеристике его физических свойств по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований - клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата б) изменения вспомогательных веществ по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований - клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата в) изменения пути введения и (или) нанесения лекарственного препарата с учетом устройств для доставки или нанесения (например, ингалятор) по возможности, фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований - клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата -------------------------------- <1> В случае внесения изменений, указанных в подпунктах "а" - "в" пункта 2 таблицы возможно часть исследований описать путем указания ссылки на первоначально одобренное регистрационное досье, вместе с тем необходимо представить результаты собственных исследований. <2> В случае внесения изменений, указанных в подпунктах "а" - "в" пункта 3 таблицы, а также для воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов изменений, указанных в подпункте "д" пункта 2 таблицы, необходимо подтвердить терапевтическую эквивалентность с препаратом сравнения с использованием валидированных моделей. Допускается не представлять экспериментальные данные в случаях, ограниченных незначительными изменениями, которые не расцениваются в качестве существенных с точки зрения безопасности и эффективности лекарственного препарата, отсутствие данных необходимо обосновать в разделе 2.5 модуля (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье. Если заявителем не представлено каких-либо обоснований, необходимо проведение клинических исследований. <3> Четкое разграничение между категориями заявлений, указанными в таблице, в ряде случаев затруднительно. В отношении дерматологических препаратов местного действия добавление вспомогательных веществ (например, для усилителя проникновения действующего вещества) применяется подпункт "б" пункта 3 таблицы и требуется проведения расширенных исследований (как для изменений в рамках подпункта "г" пункта 2 таблицы). В отношении всех изменений, описанных в таблице, соответствующие разделы регистрационного досье должны содержать анализ выбора программы исследований или достаточное обоснование их отсутствия. II. Заявление на регистрацию препаратов местного действия с известным действующим веществом, ранее не применявшимся местно
8. Для формирования модуля 5 регистрационного досье в зависимости от лекарственного препарата требуется либо представление полного регистрационного досье, либо представление данных соответствующих связующих исследований в указанном модуле регистрационного досье. Результаты связующих исследований могут использоваться в случаях, когда действующее вещество зарегистрировано в составе лекарственных препаратов с другими путями введениями. Необходимо обосновать возможность использования связующих исследований вместо реализации полной программы клинической разработки. III. Заявление на регистрацию с представлением сокращенного досье 1. Обоснование вида заявления на регистрацию 9. Для препаратов местного действия необходимо подтвердить, что лекарственный препарат (воспроизведенный или гибридный) терапевтически эквивалентен препарату сравнения. 10. Для подтверждения терапевтической эквивалентности необходимо проведение клинических исследований, особенно для дерматологических препаратов местного действия (за исключением лекарственных препаратов, указанных в разделе X приложения N 1 к Правилам). Заявитель вправе использовать указанные в приложении N 13 к Правилам модели исследований или разработать альтернативные модели исследований. Для этой цели в зависимости от ситуации допускается проводить: фармакодинамические исследования с участием человека; исследования локальной биодоступности с участием человека; исследования на животных (если применимо); исследования in vitro (если применимо). Все модели (методики проведения) указанных исследований должны быть валидированы. Кроме того, необходимо с использованием соответствующих методик изучить вопросы безопасности и местной переносимости исследуемых препаратов местного действия. 11. При разработке альтернативных моделей исследований допускается использование моделей, приведенных в препарат-специфичных указаниях государств - членов Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для медицинского применения для таких же или аналогичных действующих веществ и лекарственных форм препаратов местного действия. Разработку альтернативных моделей, использованные препарат-специфичные указания, а также данные по безопасности и местной переносимости исследуемых препаратов местного действия необходимо обосновать в разделе 2.5 модуля 2 регистрационного досье. 2. Представление данных об эффективности (эквивалентности) препаратов местного действия Клинические исследования 12. Критерии приемлемости границ эквивалентности должны быть определены заранее, необходимое для исследования количество пациентов должно быть оценено в протоколе клинического исследования до начала исследования с использованием соответствующих статистических подходов. Выбор границ эквивалентности для исследуемого препарата местного действия по отношению к препарату сравнения зависит от действующего вещества и используемых параметров оценки эквивалентности и должен быть обоснован заявителем. Указание в отчете о проведенном исследовании стандартных границ эквивалентности также требует обоснования для данной группы изучаемых препаратов местного действия.
13. Подтверждение терапевтической эквивалентности исключительно на основании факта различий в действии изучаемых препаратов местного действия и плацебо недостаточно. В зависимости от ожидаемого ответа на плацебо и необходимости наличия группы отрицательного контроля требуется проведение исследования для 3 групп добровольцев, позволяющего сравнить действие плацебо, исследуемого препарата местного действия и препарата сравнения. Проведение исследований для 2 групп добровольцев допускается в случае, если это обосновано применяемыми принципами биостатистического анализа. Выбор дизайна исследования также должен быть обоснован заявителем в протоколе клинического исследования и в отчете о результатах исследования. Другие модели доказательства эквивалентности 14. Если вместо клинических исследований выбрана другая модель доказательства эквивалентности, то для подтверждения терапевтической эквивалентности необходимо показать и обосновать релевантность модели (модель должна быть валидирована), в том числе необходимо подтвердить ее применимость в отношении указываемых при регистрации режима и способа применения лекарственного препарата. Для большинства разработанных моделей, альтернативных клиническим исследованиям, валидация отсутствует. 15. Для лекарственных препаратов местного действия фармакокинетическая биоэквивалентность не во всех случаях является оптимальным методом для подтверждения терапевтической эквивалентности (к числу исключений относятся, указанные в приложении N 9 к Правилам), поскольку плазменные концентрации не являются показательными для оценки местной эффективности, однако допускается использовать данные о фармакокинетической биоэквивалентности для оценки безопасности лекарственного препарата. 3. Представление данных о безопасности препаратов местного действия 16. Безопасность и местную переносимость препаратов местного действия допускается обосновать путем представления информации о свойствах действующего вещества и выборе известных вспомогательных компонентов. В отдельных случаях требуется проведение дополнительных исследований лекарственного препарата как целостного продукта (смесь действующего вещества и всех вспомогательных веществ) на животных, а также дополнительных исследований с участием человека. 17. Если заявитель исходит из предположения о том, что в исследуемом препарате местного действия количество активного вещества, достигающего системного кровотока и (или) места оказания фармакологического действия, выше, чем в препарате сравнения, и это предположение подтверждено, следует представить в регистрационном досье соответствующие токсикологические данные и данные о безопасности препарата местного действия, полученные в рамках исследований с участием человека. Отказ заявителя от представления таких данных должен быть обоснован в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье. 18. В случае если используются вспомогательные вещества, впервые применяемые в составе препаратов местного действия, необходимо представить соответствующие токсикологические, фармакологические данные и данные о безопасности этих препаратов, полученные в рамках исследований с участием человека, для подтверждения того, что данное вспомогательное вещество действительно неактивно и безопасно, а также не имеется нежелательного характера взаимодействия этого вспомогательного вещества с действующим веществом лекарственного препарата.
19. Программу исследований и данные о безопасности препаратов местного действия необходимо рассмотреть в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье, а также обосновать выбор представляемых данных или отказ от представления этих данных. При оценке риска нового лекарственного препарата необходимо учитывать тот факт, что сам патологический процесс может влиять на абсорбцию действующего вещества препарата местного действия или его проникновение в системный кровоток, при этом требуется представление данных о безопасности, полученных с участием человека. 4. Другие сведения о препарате местного действия, представляемые в регистрационном досье 20. Если в отношении препарата местного действия с новым составом заявляются при регистрации новые свойства, их необходимо обосновать в регистрационном досье. IV. Заявление о внесении значимых изменений II типа в регистрационное досье препаратов местного действия 21. В случае изменения характеристик лекарственного препарата (производственной рецептуры, состава, способа производства или модификации лекарственной формы), которое не требует подачи нового заявления на регистрацию с возможностью представления сокращенного досье (изменение, не требующее расширения регистрации), но которое можно рассматривать в качестве значимого изменения II типа, следует представить результаты оценки терапевтической эквивалентности этого препарата, включая его местную переносимость (при необходимости). Если заявителем не обосновано иное требуется представление данных, указанных в разделе III настоящих Требований. Представление этих данных не требуется в случае классификации изменений как незначимых изменений. Значимость изменений необходимо обосновать в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье. Приложение N 12 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ ДЛЯ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ, ОКАЗЫВАЮЩИХ МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ I. Общие положения 1. Настоящее Требования применяются в отношении лекарственных препаратов в лекарственных формах, которые оказывают местное действие в определенном участке (участках) желудочно-кишечного тракта (от полости рта до прямой кишки) и для которых любое системное действие рассматривается как нежелательная реакция (далее - препараты местного действия). 2. Настоящие Требования определяют особенности проведения необходимых исследований биоэквивалентности in vivo и исследований эквивалентности in vitro для подтверждения терапевтической эквивалентности препаратов местного действия, а также включают в себя условия, при соблюдении которых не требуется представление собственных клинических данных.
3. В соответствии с приложением N 1 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 (далее - Правила) необходимо проведение клинических исследований биоэквивалентности для данной группы лекарственных препаратов, однако допускается также использовать готовые или разрабатывать иные экспериментальные модели исследований для доказательства эквивалентности. В зависимости от ситуации можно рассматривать фармакодинамические исследования, исследования локальной доступности с участием человека и если обосновано, исследования на животных или исследования in vitro при условии, что соответствующие методики или модели исследований в достаточной степени надежны (исходя из результатов валидации методики или модели). 4. По сравнению с клиническими и фармакодинамическими конечными точками в клинических исследованиях использование альтернативных моделей (включая методы in vitro и in vivo) способно обеспечить более высокую чувствительность в отношении обнаружения различий между лекарственными препаратами, содержащими одинаковые действующие вещества. Опыт отдельного или комбинированного применения некоторых из этих альтернативных моделей свидетельствует о том, что возможно напрямую или косвенно сравнить локальные концентрации действующих веществ. 5. Терапевтическую эквивалентность препаратов местного действия допускается доказывать с использованием альтернативных моделей при условии, что эти модели подтвердили способность правильно отражать высвобождение и локальную доступность компонентов исследуемого препарата in vivo. Аналогичность высвобождения и локальной доступности действующих веществ является основным фактором, определяющим сходный клинический ответ на препараты для местного применения. В случаях, когда исследования in vitro или фармакокинетические исследования позволяют оценить эти факторы, клинические исследования допускается не проводить. 6. Вид исследований, проведение которых необходимо для подтверждения эквивалентности, определяется на основании тщательного анализа характеристик лекарственного препарата, механизма его действия, патогенеза заболевания, валидности любых исследований in vitro или in vivo, влияний вспомогательных веществ и различий в системах доставки действующего вещества. Отсутствие клинических исследований необходимо обосновать. Допускается отдельно анализировать количество действующего вещества, удерживаемого в разных слоях кожи (роговом слое и эпидермисе), чтобы оценить распределение действующего вещества в коже человека. Приложение N 3 к Требованиям к качеству и биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения при нанесении на кожу и иных способах локального применения МЕТОДИКА ВЗЯТИЯ ПРОБ РОГОВОГО СЛОЯ (СОСКОБ ЛИПКОЙ ЛЕНТОЙ)
1. Общие положения Настоящая методика содержит сведения об исследовании методом взятия проб рогового слоя (соскоб липкой лентой) in vivo в отношении мягких лекарственных форм, проводимом в качестве метода определения кинетики проникновения, в целях обоснования эквивалентности (вместо проведения исследования терапевтической эквивалентности). Исследование методом взятия проб рогового слоя является минимально инвазивной техникой, которая предусматривает последовательное удаление наружного слоя кожи (рогового слоя) с использованием липких (адгезивных) лент после нанесения лекарственного препарата, содержащего действующее вещество. Количество действующего вещества в роговом слое зависит от 3 следующих процессов: распределение действующего вещества из лекарственного препарата в роговом слое; диффузии действующего вещества через роговой слой; распределения действующего вещества из рогового слоя в жизнеспособные ткани. Основное преимущество исследования методом соскоба липкой лентой состоит в том, что исследование проводится in vivo с полностью функционирующей микроциркуляцией кожи, в результате чего клиренс действующего вещества из кожи происходит беспрепятственно. Указанное исследование позволяет получить данные о локальной биодоступности мягких лекарственных форм лекарственных препаратов, действующих на роговой слой или в нем (например, противогрибковых лекарственных препаратов). В случае если целевые места действия выходят за пределы рогового слоя, исследования методом соскоба липкой лентой могут позволить получить подходящую суррогатную оценку, чтобы охарактеризовать скорость и степень абсорбции лекарственного препарата действующего вещества подлежащими тканями. Исследования методом соскоба липкой лентой in vivo применяются в отношении лекарственных препаратов в случае процесса диффузии действующего вещества в роговой слой и сквозь него. Таким образом, указанное исследование не следует использовать для исследований лекарственных препаратов, наносимых на значительно пораженную кожу (например, открытые раны, ожоги) или кожу недоношенного новорожденного, а также не пригодно в отношении лекарственных препаратов, содержащих летучие действующие вещества или вещества, которые поступают преимущественно в дермальные слои кожи (волосяные фолликулы, сальные железы).
2. Разработка и оптимизация методики Исследование методом соскоба липкой лентой не является автоматизированной методикой, поэтому необходимо максимально стандартизировать экспериментальный дизайн. Экспериментальные условия опорного исследования необходимо проанализировать и обосновать исходя из вида и особенностей изучаемых препаратов, а выбор условий необходимо осуществлять на основании результатов пилотного исследования методом соскоба липкой лентой. Необходимо представить в регистрационном досье резюме разработки и оптимизации метода соскоба липкой лентой. Во время проведения пилотного исследования необходимо верифицировать и обосновать выбор следующие условия: а) вид исследуемого участка кожи. Исследование должно проводиться на здоровых участках нормальной кожи предплечья (ладонной поверхности) с адекватной барьерной функцией кожи. Необходимо определить критерии включения и невключения в исследование объектов с разными состояниями кожи. Участки кожи с татуировками, любыми признаками дерматологических аномалий или с избыточным оволосением подлежат исключению из исследования. Необходимо установить процедуры подготовки и очистки участков кожи перед экспериментом и в процессе его проведения, чтобы участки вмешательства не повреждались процедурами очистки; б) состояние исследуемого участка кожи. Целостность кожи необходимо определять перед проведением эксперимента и после него. Для подтверждения целостности измеряется уровень трансэпидермальной потери воды (TEWL) с применением иных методик подтверждения целостности, если их применение обосновано заявителем. Критерии приемлемости необходимо детально проанализировать и обосновать; в) характер нанесения (аппликации). В связи со значимой внутрииндивидуальной вариабельностью сравниваемые препараты необходимо наносить на кожу одного и того же субъекта исследования. Необходимо также включить нанесение препарата негативного контроля (в качестве которого не может выступать препарат сравнения), в целях подтверждения достаточной дискриминирующей мощности методики. Следует ослеплять исследователя, отвечающего за нанесение исследуемого лекарственного препарата и соскоб липкой лентой, чтобы минимизировать смещение; г) доза лекарственного препарата. Используемую в исследовании дозу лекарственного препарата необходимо определить, исходя из общей характеристики лекарственного препарата. Во время проведения пилотного исследования дозу и участок кожи для нанесения дозы необходимо верифицировать, для того чтобы добиться количественно определяемой массы действующего вещества в роговом слое. Необходимо также установить технику дозирования, процедуры ослепления и рандомизации; д) дизайн исследования. Необходимо использовать дизайн исследования с однократным применением дозы (соскоб кожи выполняется после однократного нанесения исследуемого лекарственного препарата и препарата сравнения); е) временные точки оценки результатов. Лекарственные препараты необходимо сравнивать в двух временных точках (одна на захват, одна на клиренс) у каждого субъекта исследования. Оптимальное время захвата и клиренса зависит от характеристик действующих веществ и лекарственной формы лекарственных препаратов и должно определяться во время проведения пилотного исследования. Время захвата должно быть достаточно продолжительным, чтобы действующее вещество достигло устойчивой фазы диффузии. Допускается, чтобы время захвата было установлено экспериментально по результатам определения нескольких временных точек захвата и определением, с какого времени масса извлеченного из рогового слоя действующего вещества остается постоянной.
Время клиренса должно быть достаточно продолжительным, чтобы обеспечить измеримый перенос действующего вещества из рогового слоя в жизнеспособную кожу (и глубжележащие ткани), но не должно превышать 48 часов, чтобы избежать любого эффекта слущивания кожи. Предпочтительно время клиренса, обеспечивающее по меньшей мере 25%-ое снижение в массе действующего вещества, извлекаемого из рогового слоя, по отношению к массе действующего вещества, извлекаемого из рогового слоя в фазе захвата. Во всех случаях временные точки взятия образцов следует тщательно продумывать и обосновывать; ж) процедура удаления лекарственного препарата. После установленного времени захвата исследуемый лекарственный препарат удаляется с поверхности кожи. Необходимо установить процедуру очистки, чтобы обеспечить эффективное удаление остаточного препарата с мест обработки кожи перед соскобом; з) характеристики липкой ленты. Используемая для проведения исследования липкая лента должна отвечать следующим требованиям: липкая лента не должна терять в массе при нанесении и притирании к поверхности кожи; липкая лента должна обладать минимальными показателями потерь и увеличения массы во время хранения; действующее вещество должно легко выделяться из рогового слоя, прилипшего к ленте; адгезив или другие компоненты ленты не должны искажать аналитическое количественное определение действующего вещества, при этом сила адгезии должна быть такой, чтобы большая часть рогового слоя удалялась при помощи достаточно небольшого числа липких лент (например, не более чем 30 лент). и) характеристики взятой пробы. Используемый метод соскоба липкой лентой должен обеспечивать, чтобы с каждого участка кожи была взята большая часть рогового слоя (>= 75%). Необходимо установить минимальное и максимальное число лент, основываясь на измерениях уровня трансэпидермальной потери воды (TEWL) или на другие релевантные критерии (например, восьмикратный прирост содержания действующего вещества по сравнению с исходным значением, прекращение проведения исследования по вопросам безопасности); к) используемые аналитические методы. При стандартном выполнении методики исследования действующее вещество сначала выделяется из липких лент, а затем количественно определяется в экстрагирующем растворителе (растворителях). Допускается использование альтернативных методов экстракции и количественного определения, если обосновано. Необходимо продемонстрировать удовлетворительную производительность предлагаемого метода экстракции.
3. Дизайн исследования Необходимо подготовить подробные стандартные операционные процедуры для проведения исследований методом соскоба липкой лентой, для обеспечения точного контроля дозирования, очистки, соскабливания, экстракции, количественного определения и других переменных исследования или потенциальных источников смещения в эксперименте. Критерии включения и невключения необходимо заранее сформулировать и четко описать в протоколе исследования. В отношении исследований методом соскоба липкой лентой следует применять дизайн исследования схема которого приведена на рисунках 1 и 2. Окончательно выработанный протокол исследования для каждого отдельного случая должен быть обоснован. Рис. 1. Общий вид участков нанесения объектов на предплечья субъектов исследования Рис. 2. Последовательность действий при выполнении соскоба в каждой зоне нанесения (аппликации) Должен быть обоснован выбор всех следующих критических для проведения исследования факторов: а) субъекты исследования. Исследования методом соскоба липкой лентой должны проводиться на здоровых добровольцах, в отношении которых проводится скрининг на пригодность к участию в исследовании в соответствии с требованиями раздела 3 части III Правил; б) обрабатываемый участок. Участок здоровой кожи вентральной поверхности предплечья должен иметь размер, достаточный для того, чтобы разместить по меньшей мере 6 участков нанесения. Необходимо убедиться в целостности кожи (например, путем измерения уровня трансэпидермальной потери воды (TEWL)). На каждом предплечье должно быть одинаковое количество участков нанесения. Возможный вариант расположения участков нанесения представлен на рисунке 1; в) численность субъектов исследования. Выбор числа субъектов исследования должен быть обоснован, исходя из вариабельности, которая была оценена в пилотных исследованиях и является статистически значимой. Для подтверждения эквивалентности в исследование необходимо включить не менее 12 субъектов; г) число повторностей. Необходимо предусмотреть по меньшей мере 2 участка нанесения для каждого лекарственного препарата (исследуемый препарат, препарат сравнения и препарат негативного контроля) на предплечье. Одно предплечье следует использовать для образцов захвата, а другое - для клиренса; д) наносимая доза лекарственного препарата. Лекарственные препараты необходимо наносить в заранее определенных дозах (допускаются отклонения не более +/- 5%) и распределять равномерно на все размеченные участки. Холостые пробы необходимо брать с прилежащих участков кожи, чтобы убедиться при отсутствии фоновых концентраций действующего вещества или других соединений, которые могут искажать количественное определение действующего вещества в обрабатываемом роговом слое; е) распределение участков нанесения. Порядок участков нанесения необходимо выбирать случайным образом, чтобы избежать искажения результатов исследования. Нанесение лекарственных препаратов на участки осуществляется поэтапно, для обеспечения необходимого интервала времени для взятия проб рогового слоя с каждого участка; ж) условия нанесения. Следует использовать условия нанесения без окклюзионной повязки, если только такая повязка не указана в информации о лекарственном препарате или иным образом обоснована (например, в целях предотвращения случайного удаления нанесенного лекарственного препарата); з) условия удаления лекарственного препарата. Лекарственный препарат необходимо удалить со всех участков нанесения (захвата и клиренса) в конце фазы захвата.
Общее время очистки необходимо минимизировать, во избежание риска появления любых артефактов, вызванных дальнейшей диффузии действующего вещества. Перед соскабливанием необходимо проверить целостность кожи обработанной зоны. Участки "захвата" необходимо соскоблить липкой лентой сразу после удаления лекарственного препарата. Участки "клиренса" необходимо соскабливать липкой лентой в заранее установленные временные точки клиренса. Порядок действий на каждом участке нанесения и соотношение размеров участков нанесения и взятия образцов представлены на рисунке 2; и) точное количество необходимых для проведения исследования липких лент определяется исходя из измерений уровня трансэпидермальной потери воды (TEWL) соскабливаемой области и критериях остановки, установленных в пилотном исследовании; к) используемые аналитические методы. Масса рогового слоя, удаляемая одной липкой лентой, определяется с использованием гравиметрического метода при помощи взвешивания липких лент до и после соскабливания. Допускается использование альтернативных методов количественного определения рогового слоя, если они подробно описаны и обоснованы заявителем в программе исследования и отчете по результатам исследования. Необходимо проанализировать все липкие ленты с соскобом, снятые с каждого обработанного участка. Первые 2 ленты необходимо анализировать отдельно от оставшихся лент, для оценки воздействия которое привносит действующее вещество с этих лент в общее количество извлекаемого действующего вещества. Чтобы повысить возможность аналитического обнаружения, последующие липкие ленты можно объединить в группы (например, каждая группа, содержащая требуемое минимальное количество рогового слоя) для экстракции. Общую массу действующего вещества в роговом слое, необходимо рассчитать как сумму масс, выделенных из всех образцов липких лент. Для каждого обработанного участка необходимо определить материальный баланс, включая содержание действующего вещества, удаленного с поверхности при помощи очистки. Для принятия решения об эквивалентности общее выделенное количество действующего вещества, равное 90 - 110%, не требует обоснования. При наличии значительных отклонений показателей причины возникновения таких отклонений необходимо детально проанализировать и пояснить.
4. Валидация метода соскоба липкой лентой Очистка поверхности кожи в завершающей фазе нанесения перед соскабливанием липкой лентой важна и должна позволять удалять избыточное количество лекарственного препарата (неабсорбированное действующее вещество) эффективно без непреднамеренного "вдавливания" действующего вещества в барьер. Указанная процедура обычно предусматривает быстрое и осторожное протирание кожи сухой или влажной салфеткой, ватными палочками и (или) свежими спиртовыми салфетками. В регистрационном досье должно быть представлено подтверждение, что очищающие компоненты не влияют на диффузию действующего вещества в роговой слой и сквозь него. Необходимо выполнить тщательную оценку и валидацию процедуры эффективной очистки кожи перед проведением опорного исследования (например, подтверждением удовлетворительного извлечения (> 90%) лекарственного препарата, удаленного с поверхности кожи, и ничтожно малым содержанием действующего вещества (< 10%), извлеченного в соскобе очищенной кожи сразу после нанесения). Можно использовать другие способы валидации, если они должным образом обоснованы. Биоаналитическая методика, используемая для количественного определения действующего вещества в липких лентах, должна быть валидирована. Исследователь должен установить и подтвердить состоятельность эффективности процедур экстракции (включая экстракцию липких лент группами) до проведения опорного исследования. Дискриминирующую мощность метода соскоба липкой лентой необходимо подтвердить с использованием серий исследуемого лекарственного препарата с разными показателями качества (негативный контроль) (например, лекарственной формой препарата с составом соответствующей 50%-й дозировке изучаемого лекарственного препарата и такими же фармацевтико-технологическими характеристиками), в отношении которого показаны статистическое отличие от исследуемых препаратов и неэквивалентность сравнения с ними. Аналитические методы для определения содержания действующего вещества в роговом слое, соскобленном липкой лентой, должны быть валидированы в соответствии с приложением N 6 к Правилам.
5. Анализ данных и их статистическая оценка Необходимо привести с итоговом отчете данные исследований от всех субъектов исследования и проанализировать валидность и вариабельность результатов. Все субъекты исследования и участки нанесения, подвергшиеся вмешательству, должны быть включены в статистический анализ. Разрешенные основания для исключения данных от субъектов исследования должны быть установлены в протоколе исследования. Исключение данных на основании статистического анализа или из одних только кинетических соображений не приемлемо. Для каждого лекарственного препарата необходимо репортировать толщину удаленного рогового слоя, количество использованных липких лент и окончательное значение уровня трансэпидермальной потери воды (TEWL), измеренное во время как захвата, так и клиренса. Любые различия в этих параметрах между исследуемым лекарственным препаратом и препаратом сравнения необходимо обсудить с точки зрения эквивалентности. Необходимо представить график зависимости содержания действующего вещества в роговом слое для каждого участка нанесения (например, содержание действующего вещества в каждой ленте с соскобом рогового слоя (одной или сгруппированной)) по отношению к глубине рогового слоя. Дублирующие измерения для каждого лекарственного препарата у каждого субъекта исследования необходимо усреднить (популяционное геометрическое среднее) перед анализом. Для сравнения лекарственных препаратов параметры эквивалентности (масса действующего вещества, извлеченного из участков захвата (Muptake) и клиренса (Mclearance)), необходимо статистически сравнить в соответствии с требованиями, приведенными в Правилах. Критериями приемлемости для параметров эквивалентности (Muptake) И (Mclearance) являются: 90%-й доверительный интервал отношения средних показателей исследуемого лекарственного препарата к средним показателям препарата сравнения должен находиться в интервале приемлемости, равном 80,00 - 125,00%, если не обосновано иное; расширенные границы 90%-го доверительного интервала (максимум до 69,84 - 143,19%) могут быть приняты в случае высокой внутрииндивидуальной вариабельности, наблюдаемой в отношении лекарственных препаратов с низкой дозировкой и ограниченной диффузией, а также если их применение клинически обосновано. Для применения расширенных границ необходимо выполнение условий, приведенных в разделе 11 части III Правил. Для обеспечения валидности исследования должны выполняться следующие критерии: критерии приемлемости для параметров эквивалентности (Muptake) и (Mclearance): 90% доверительный интервал для отношения средних показателей Muptake и Mclrarance исследуемого лекарственного препарата к показателям негативного контроля ( и ) должен находиться полностью вне интервала 80,00 - 125,00%; 90% доверительный интервал для отношения средних показателей Muptake и Mclrarance препарата сравнения к средним показателям негативного контроля ( и ) должен находиться полностью вне интервала 80,00 - 125,00%; 90% доверительный интервал отношения среднего показателя Mclearance исследуемого лекарственного препарата к Muptake препарата сравнения должен быть полностью менее значения 1,0; 90% доверительный интервал отношения среднего показателя Mclearance препарата сравнения к Muptake для этого препарата сравнения должен быть полностью менее значения 1,0. Необходимо представить итоговые выводы исследования. Они должны сопровождаться анализом полученных результатов с научной точки зрения и возможной клинической интерпретацией данных, полученных методом соскоба липкой лентой. Приложение N 4 к Требованиям к качеству
и биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения при нанесении на кожу и иных способах локального применения МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ ВАЗОКОНСТРИКЦИИ ДЛЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ В дополнение к требованиям, приведенным в приложении N 9 к Правилам, при организации и проведении исследования на анализ вазоконстрикии для кортикостероидных лекарственных препаратов необходимо обеспечить выполнение следующих условий: представить в регистрационном досье описание протокола исследования; выполнить пилотное исследование с оценкой зависимости "продолжительность воздействия дозы - ответ" in vivo, чтобы определить критические показатели исследования для определения параметров эквивалентности, которые будут использоваться в опорном исследовании эквивалентности. Критерии включения и невключения добровольцев в исследования необходимо указать в отчетной документации и соблюдать их выполнение в пилотном и в опорном исследованиях; включать в исследование здорового добровольца с адекватной вазоконстрикцией на топические кортикостероиды. Исследуемый лекарственный препарат, носитель, препарат сравнения и контроль без нанесения препарата необходимо в случайном порядке распределить по участкам нанесения вентральной поверхности предплечья. Исследование должно быть соответствующим образом ослеплено. В опорное исследование необходимо включить как минимум 12 субъектов. Вазоконстрикторную реакцию необходимо определять на исходном уровне (до нанесения лекарственного препарата), в момент удаления лекарственного препарата и несколько раз после удаления лекарственного препарата (например, через 2, 4, 6, 19, 24 часа). Необходимо следить за динамикой ответа вплоть до возвращения к исходному состоянию, чтобы обеспечить наблюдение максимального фармакодинамического ответа. Анализ необходимо оптимизировать с тем, чтобы лекарственные препараты сравнивались на линейном отрезке кривой побледнения кожи. Перед исследованием необходимо исследовать несколько временных точек нанесения. Необходимо определить нижний предел чувствительности методики. Вазоконстрикторную реакцию необходимо определять в нескольких временных точках и генерировать данные AUC. Единственная временная точка для оценивания вазоконстрикторной реакции неприемлема. Измерение вазоконстрикторной реакции необходимо выполнять с использованием хромометра или других более чувствительных чем визуальная оценка методов, и посредством второй клинической оценки независимым наблюдателем.".