Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. № 199н (Официальный интернет-портал правовой информации (www.pravo.gov.ru) от 16.08.2016 г., ст. 0001201608160001; Бюллетень нормативных актов федеральных органов исполнительной власти от 2016 г., № 37)
Исходная редакция
См. последующие изменения
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРИКАЗ
Москва
1 апреля 2016 г. № 199н
Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики
Зарегистрирован Минюстом России 15 августа 2016 г. Регистрационный № 43232
В соответствии с пунктом 18 статьи 5 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, № 16, ст. 1815; 2012, № 26, ст. 3446; 2013, № 27, ст. 3477; 2014, № 52 ст. 7540) и подпунктом 5.2.142 Положения о Министерстве здравоохранения Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 19 июня 2012 № 608 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, № 26, ст. 3526; 2013, № 16, ст. 1970; № 20, ст. 2477; № 22, ст. 2812; № 45, ст. 5822; 2014, № 12, ст. 1296; № 26, ст. 3577; № 30, ст. 4307; № 37, ст. 4969; 2015, № 2, ст. 491; № 12, ст. 1763; № 23, ст. 3333), п р и к а з ы в а ю: 1. Утвердить прилагаемые Правила надлежащей лабораторной практики лекарственных препаратов для медицинского применения. 2. Признать утратившим силу приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 августа 2010 г. № 708н "Об утверждении Правил лабораторной практики" (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 13 октября 2010 г., регистрационный № 18713).
Врио Министра И.Н.Каграманян
____________
Утверждены приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. № 199н
Правила надлежащей лабораторной практики
I. Общие положения
1. Настоящие Правила надлежащей лабораторной практики (далее - Правила) устанавливают требования, направленные на обеспечение качества доклинических исследований лекарственных средств для медицинского применения (далее соответственно - доклинические исследования, лекарственные средства), в том числе требования к процессам организации, планирования, порядку проведения и контроля качества доклинических исследований лекарственных средств, оформлению их результатов и архивированию. 2. Организация и проведение доклинического исследования осуществляется разработчиком лекарственного средства в научноисследовательских организациях независимо от организационно-правовой формы, образовательных организациях высшего профессионального образования, имеющих необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования<1> (далее - испытательная лаборатория). ____________ <1> См. часть 3 статьи 11 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, № 16, ст. 1815; 2013, № 27, ст. 3477; 2014, № 52 ст. 7540)
3. Доклиническое исследование осуществляется посредством химических, физических, биологических, микробиологических, фармакологических, токсикологических и других экспериментальных исследований или серий исследований по изучению исследуемого вещества, лекарственного средства или физического воздействия, средств, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний путем применения научных методов оценок в целях изучения специфического действия и (или) доказательств безопасности для здоровья человека. Фазы, этапы доклинического исследования могут проводиться на двух и более испытательных площадках, в том числе географически удаленных, организационно обособленных (далее - многоцентровое доклиническое исследование). 4. Датой начала доклинического исследования является дата подписания руководителем доклинического исследования протокола (плана, программы) доклинического исследования, содержащего основные задачи, методологию, процедуры, статистические аспекты, организацию и планирование доклинического исследования (включая его этапы и части), а также меры по обеспечению безопасности участвующих в нем систем (далее - протокол исследования). Датой окончания доклинического исследования является дата подписания руководителем доклинического исследования заключительного отчета о проведенном доклиническом исследовании.
II. Требования к испытательной лаборатории и персоналу испытательной лаборатории, система обеспечения качества доклинических исследований
5. Испытательная лаборатория должна иметь достаточное количество помещений и (или) зон для изоляции, обеспечения безопасности, защиты от заражения, загрязнения или повреждения используемых в доклиническом исследовании биологической, химической, физической системы, аналитического оборудования или их комбинаций (далее - тест-система), образцов вещества, лекарственного средства, используемых в качестве основы для сравнения с исследуемым веществом, лекарственным средством (далее - образец сравнения), веществ, используемых для смешивания, диспергирования или растворения исследуемого вещества, лекарственного средства или образца сравнения и позволяющих облегчить его введение в тест-систему (далее - растворитель), материалов, полученных из испытательной тест-системы с целью изучения, анализа или сохранения (далее - образец, проба). Помещения, зоны для хранения тест-систем, образцов сравнения, образцов, проб, растворителей должны обеспечивать сохранение их состава, концентрации, чистоты, стабильности. Тест-системы, образцы сравнения, образцы, пробы, растворители маркируются с указанием состава, концентрации, срока годности, особенностей хранения, источника получения, даты приготовления и стабильности. Хранение, перемещение, использование, обработка и иные виды обращения тест-систем, образцов сравнения, образцов, проб, растворителей подлежит документированию. 6. Руководитель испытательной лаборатории обеспечивает комплекс мер, направленных на соблюдение персоналом испытательной лаборатории настоящих Правил при организации и проведении доклинических исследований (далее - система обеспечения качества), посредством утверждения стандартных операционных процедур, в которых детально, подробно и последовательно регламентируется порядок проведения доклинического исследования или порядок осуществления процедур, не описанных подробно в протоколе исследования (далее - стандартные операционные процедуры).
7. Стандартные операционные процедуры регламентируют в том числе: а) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранение, уничтожение, утилизацию исследуемых веществ, лекарственных средств и образцов сравнения; б) обслуживание и поверку измерительных приборов и оборудования; в) приготовление реактивов, питательных сред, кормов; г) ведение записей, отчетов и их хранение; д) содержание помещений, используемых при проведении исследования; е) прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию исследуемых веществ и тест-систем; ж) выполнение протокола исследования. Стандартные операционные процедуры подлежат пересмотру в целях их актуализации лицом (лицами), назначенными руководителем испытательной лаборатории ответственным (ответственными) за систему обеспечения качества испытательной лаборатории, с учетом накопленного опыта и научных достижений. В испытательной лаборатории ведется каталог действующих стандартных операционных процедур с указанием их версии, даты вступления в силу и даты их пересмотра. Исследователи должны иметь на своих рабочих местах копии актуальных версий стандартных операционных процедур и проходить обучение в случае их пересмотра. 8. Руководитель испытательной лаборатории назначает лицо (лиц), ответственное за систему обеспечения качества испытательной лаборатории, в обязанности которого входит: а) разработка стандартных операционных процедур и своевременный пересмотр в целях их актуализации, доведение утвержденных стандартных операционных процедур до сведения персонала испытательной лаборатории и систематическая проверка их соблюдения; б) проведение инспекции с целью подтверждения соответствия проводимого доклинического исследования настоящим Правилам, доступности персоналу, участвующему в проведении доклинического исследования, протоколу исследования и стандартным операционным процедурам, а также подтверждение факта их соблюдения при проведении доклинического исследования; в) проверка заключительных отчетов с целью подтверждения того, что изложенные в нем сведения о методах, процедурах, наблюдениях и результатах доклинического исследования соответствуют первоначальным данным о доклиническом исследовании; г) сообщение в письменном виде о результатах проверок руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования, а также в случае проведения многоцентрового доклинического исследования - лицу, ответственному за проведение этапа, фазы доклинического исследования на соответствующей испытательной площадке (далее - ведущий исследователь), в части, касающейся проведения проверки данной испытательной площадки; д) подготовка и подписание по результатам проверки соответствующего заключения.
9. Руководитель испытательной лаборатории обеспечивает: а) наличие достаточного количества квалифицированных сотрудников, при необходимости их соответствующее обучение и подготовку, соответствующего оборудования, средств и материалов для своевременного и надлежащего проведения доклинического исследования; б) наличие утвержденных стандартных операционных процедур, изменений и дополнений к ним и соблюдение их персоналом испытательной лаборатории; в) наличие системы обеспечения качества, системы программного обеспечения, необходимого для надлежащего проведения доклинического исследования, его этапа, фазы и контроль проведения валидации системы программного обеспечения (далее соответственно - компьютеризированная система, валидация компьютеризированной системы), и ответственных за них лиц; г) назначение руководителя доклинического исследования, ведущего исследователя, исследователей из числа лиц, обладающих квалификацией, соответствующей задачам и целям исследования, его этапа, фазы, замену указанных лиц, осуществляемую в соответствии с установленной процедурой; д) надлежащую организацию документооборота испытательной лаборатории, в том числе при проведении доклинического исследования, многоцентрового доклинического исследования, в соответствии с требованиями стандартных операционных процедур; е) при проведении многоцентрового доклинического исследования надлежащее взаимодействие между руководителем исследования, ведущим исследователем и исследователями. 10. Руководитель доклинического исследования обеспечивает: а) утверждение протокола исследования, изменений и дополнений к ним; б) проведение доклинического исследования, распределение обязанностей между исследователями; в) своевременное представление лицам, ответственным за систему обеспечения качества, копии протокола исследования, изменений и дополнений к ним; г) представление исследователям протокола исследования, изменений в них, а также стандартных операционных процедур, относящихся к доклиническому исследованию; д) соблюдение процедур, указанных в протоколе исследования, оценку и документирование любых отклонений от протокола исследования на качество и достоверность исследования, и, при необходимости, предпринимает соответствующие корректировочные меры; е) документальное оформление и регистрацию всех полученных при проведении доклинического исследования исходных данных; ж) прохождение валидации компьютеризированных систем, используемых в доклиническом исследовании; з) подписание заключительного отчета доклинического исследования. 11. Исследователи должны иметь доступ к протоколу исследования и необходимым стандартным операционным процедурам. Любые отклонения от протокола исследования оформляются документально и передаются руководителю исследования и (или) ведущему исследователю. При проведении доклинического исследования исследователь обеспечивает своевременную и точную регистрацию полученных данных, их достоверность и объективность. 12. Проведение доклинических исследований осуществляется в помещениях, отвечающих требованиям санитарно-эпидемиологических правил и гигиенических нормативов<2>. 13. Оборудование, компьютеризированные системы, используемые для сбора и хранения данных доклинического исследования, контроля факторов окружающей среды в помещениях, зонах, где проводится доклиническое исследование, его этапы, фазы, размещаются, устанавливаются с учетом особенностей, целей и назначения, соответствующих видам проводимых исследований.
14. Оборудование, используемое при проведении доклинического исследования, подлежит периодическому техническому обслуживанию, включая регулярный профилактический осмотр, уход, калибровку в соответствии с требованиями законодательства Российской Федерации об обеспечении единства измерений<3>. Оборудование, используемое для физическо-химических доклинических исследований, должно соответствовать видам проводимых исследований. 15. Регистрация источника получения, даты и условий транспортировки тест-систем осуществляется при её поступлении сотрудником, назначенным руководителем испытательной лаборатории, в рабочем журнале. Используемые тест-системы обеспечиваются соответствующей маркировкой для их надлежащей идентификации. 16. Животные, растительные испытательные системы, поступившие для проведения доклинического исследования, изолируются в соответствии со стандартными операционными процедурами и допускаются к использованию, если соответствуют виду и целям исследования. Испытательные системы, пораженные болезнью или поврежденные при проведении доклинического исследования, изолируются и исследуются в соответствии со стандартными операционными процедурами. Биологические испытательные системы перед первым введением, применением адаптируются к условиям доклинического исследования в соответствии со стандартными операционными процедурами. 17. Для экспериментальных исследований обязательно наличие вивария, отвечающего санитарно-эпидемиологическим требованиям<4>. Корма, оборудование и инвентарь для ухода за животными необходимо хранить в помещениях, изолированных от мест содержания животных. Все процедуры, связанные с уходом за животными (кормление, поение, смена подстилки, пересаживание, мытье клеток, уборка помещений, в которых содержатся животные), описываются в стандартных операционных процедурах. ____________ <2> Федеральный закон от 30 марта 1999 г. № 52-ФЗ "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" (Собрание законодательства Российской Федерации, 1999, № 14, ст. 1650; 2003, № 2, ст. 167; № 27, ст. 2700; 2004, № 35, ст. 3607; 2005, № 19, ст. 1752; 2007, № 49, ст. 6070; 2008, № 29, ст. 3418; 2009, № 1, ст. 17; 2011, № 1, ст. 6; № 30, ст. 4590, 4596; 2012, № 26, ст. 3446; 2013, № 27, ст. 3477; № 30, ст. 4079; № 48, ст. 6165; 2014, № 26, ст. 3366, 3377; 2015, № 1, ст. 11; № 27, ст. 3951; № 29, ст. 4339, 4359; № 48, ст. 6724). <3> Федеральный закон от 26 июня 2008 № 102-ФЗ "Об обеспечении единства измерений" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2008, № 26, ст. 3021). <4> Санитарно-эпидемиологические правила СП 2.2.1.3218-14 "Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)", утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 29 августа 2014 г. № 51 (зарегистрировано Министерством юстиции Российской Федерации 31 октября 2014 г., регистрационный № 34547).
III. Проведение доклинического исследования
18. Доклиническое исследование проводится в соответствии с утвержденным руководителем исследования протоколом исследования, содержащим в том числе следующую информацию: а) сведения идентифицирующие доклиническое исследование, исследуемое вещество, лекарственное средство и образец сравнения; б) описание дизайна доклинического исследования, целей и задач доклинического исследования; в) описание исследуемого вещества, лекарственного средства (его природа происхождения и характеристики); г) наименование и адрес организатора доклинического исследования; д) наименования и адреса участвующих в проведении доклинического исследования испытательных лабораторий, испытательных площадок; е) фамилии, имена, отчества (при наличии) и адреса руководителя доклинического исследования, ведущего исследователя, исследователей, принимающих участие в доклиническом исследовании; ж) планируемые даты начала и завершения доклинического исследования; з) подробное описание методов исследований, наименований тест-систем, используемых в доклиническом исследовании, с обоснованием их выбора, способы и пути введения исследуемого вещества, лекарственного средства, методы статистической обработки. 19. Изменения, дополнения в протокол исследования утверждаются руководителем исследования и приобщаются к протоколу исследования. Отклонения от протокола исследования описываются, обосновываются и согласовываются с руководителем исследования или ведущим исследователем с сохранением с исходных данных доклинического исследования. 20. Каждому доклиническому исследованию присваивается уникальный идентификационный номер. 21. Все используемые в доклиническом исследовании тест-системы, образцы сравнения, образцы, пробы, растворители, компьютеризированные системы описываются в материалах исследования с целью их прослеживаемости. Все данные, получаемые в ходе доклинического исследования, точно и разборчиво описываются исследователем в отчетах о проведении доклинического исследования с указанием даты составления такого отчета, указанием фамилии, имени, отчества (при наличии) исследователя и проставлением подписи исследователя. Составление отчетов о ходе клинического исследования в электронном виде допускается при наличии валидированных компьютеризированных систем. Валидация компьютеризированных систем осуществляется до начала ее эксплуатации и проводится в соответствии с планом, утвержденным руководителем испытательной лаборатории. Валидацию компьютеризированных систем организует назначенное руководителем испытательной лаборатории лицо (лица), ответственное за разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание компьютеризированных систем и имеющее соответствующую квалификацию, опыт и подготовку.
IV. Оформление результатов доклинического исследования
22. По окончании каждого доклинического исследования составляется заключительный отчет, содержащий в том числе следующие сведения: а) характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для доклинических исследований. В случае использования биологической тест-системы (животных) указываются вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатель массы тела, источник питания; б) режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого вещества, лекарственного средства; в) описание методов статистической обработки и краткий обзор результатов доклинического исследования; г) результаты доклинического исследования, включая расчеты и количественное определение статистической значимости, обобщающие таблицы (графики) с соответствующей статистической обработкой и комментариями к ним; д) оценка результатов и выводы доклинического исследования; е) сведения о принятых исследователями, ведущим исследователем и руководителем доклинического исследования обязательствах предоставлять достоверные данные и соблюдать конфиденциальность при проведении доклинического исследования. 23. Заключительный отчет подписывается руководителем доклинического исследования. Изменения, дополнения к заключительному отчету подписываются руководителем доклинического исследования и оформляются в виде приложения. Отчеты о доклинических исследованиях, составляемые ведущим исследователем, исследователями в ходе проведения доклинического исследования, подписываются соответственно ведущим исследователем, исследователями с указанием фамилии, имени, отчества (при наличии) и даты подписания отчета.
V. Хранение документов и материалов доклинического исследования
24. Хранение документов и материалов доклинического исследования осуществляется в помещениях, имеющих режим ограниченного доступа и обеспечивающих конфиденциальность получаемых при доклинических исследованиях материалов и данных. К таким документам и материалам относятся: а) протокол исследования, исходные данные, пробы, образцы сравнения, отчеты о доклиническом исследовании; б) документы о проведенных проверках при проведении доклинических исследований; в) документы о квалификациях, обучении, опыте, должностные инструкции персонала испытательной лаборатории; г) документы и отчеты об использовании и калибровке оборудования; д) документы о валидации компьютеризированных систем; е) документы обо всех утвержденных, измененных, пересмотренных, отмененных стандартных операционных процедурах. 25. Доступ к архивным документам и материалам доклинического исследования должны иметь только специально уполномоченные работники испытательной лаборатории. 26. Документы и материалы доклинического исследования, помещенные в архив, обозначаются в соответствии с порядком хранения для быстрого поиска. Срок хранения архивных материалов определяется организатором доклинических исследований. По истечении срока хранения документов и материалов клинического исследования руководитель испытательной лаборатории уведомляет в письменной форме организатора доклинических исследований о намерении уничтожить материалы и документы доклинического исследования. До истечения установленного срока хранения документы и материалы доклинического исследования могут быть уничтожены только с согласия организатора доклинического исследования.
27. В случае прекращения деятельности испытательной лаборатории до истечения установленного срока хранения документов и материалов доклинического исследования архив испытательной лаборатории передается правопреемнику такой испытательной лаборатории или при его отсутствии организатору доклинического исследования.
_____________