Распоряжение Коллегии ЕЭК № 84 от 20.06.2023 О проекте решения Совета Евразийской экономической комиссии «О внесении изменений в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»

4.6. Контрольные испытания конечного продукта вакцины

После восстановления образцы контейнеров из каждой серии конечного вакцинного продукта должны быть подвергнуты испытаниям на стерильность, подлинность и активность. Для вакцин, приготовленных с использованием куриных эмбрионов, содержание эндотоксинов должно соответствовать критериям приемлемости, определенным на основе результатов анализов производственной серии.

Исследования активности

ВОЗ установлен титр для первого поколения противооспенных вакцин, составляющий не менее 1х108 единиц сформировавшихся оспин на мл. Данное значение должно служить основой для установления минимального титра для вакцин второго поколения. Титр конечного продукта, установленный в спецификации на выпуск, должен быть надлежащим образом подтвержден, основываясь на доклинических и (или) клинических данных, полученных для разрабатываемой вакцины.

Для определения активности необходимо применять методики исследования на хориоаллантоисной мембране (результат выражается в единицах сформировавшихся оспин на мл) либо при помощи валидированной методики титрования вируса в культуре клеток, при этом результаты выражаются в CCID50 (50 % инфекционная доза для клеточной культуры) или в единицах бляшкообразования (каждая бляшка принимается за одну инфекционную единицу). Для валидации исследования в него необходимо включать референтный препарат.

Аномальная токсичность

Необходимо провести общее исследование по оценке безопасности на отсутствие аномальной токсичности, связанной с конечным продуктом. Данное исследование осуществляется в соответствии с Фармакопеей Союза только на протяжении периода валидации процесса производства.

При необходимости производитель вправе использовать результаты испытания на аномальную токсичность последовательных промышленных серий для подтверждения постоянства производства.

4.7. Стабильность

Необходимо определить и надлежащим образом обосновать спецификации на выпуск и конец срока годности (срока хранения). Необходимо подтвердить сохранение активности вакцины на протяжении всего периода валидации процесса производства. Любое снижение активности при хранении должно быть надлежащим образом оценено. Значительное снижение активности (даже не выходящее за допустимые пределы), свидетельствует о нестабильности вакцинного продукта. Для лиофилизированных вакцин также необходимо разработать надлежащие критерии приемлемости при исследовании термостабильности (например, 4 недели при 37 ºC).

5. Доклинические исследования

5.1. Основные положения

Фармакологические и токсикологические характеристики вакцины-кандидата необходимо оценить в исследовании с референтной вакциной, представляющей собой оригинальный вакцинный штамм, из которого была произведена вакцина. Данный оригинальный штамм должен быть произведен в соответствии с Указаниями ВОЗ в отношении производства и контроля качества вакцин против оспы 2003 г.

Исследование вируса натуральной оспы на животных моделях довольно затруднительно. В то же время вирус осповакцины обладает кросспротективностью в отношении вируса натуральной оспы и других ортопоксвирусов, патогенных для млекопитающих. В отношении выбора релевантного вида животного для исследования известно, что вирус осповакцины способен вызывать должный иммунный ответ у нескольких видов (мыши, кролики, обезьяны).

Исследования токсичности требуется проводить в отношении главной посевной культуры, рабочих посевных культур и конечного продукта. Проведение фармакодинамических исследований необходимо только для конечного продукта.

Для исследования на животных необходимо выбирать актуальные модели, описанные в современной научной медицинской литературе. Использование животных моделей должно быть подробно описано и обосновано с учетом актуальных разработок и исследований в данной области. Заявителям необходимо использовать указанные модели в исследовательских учреждениях, на базе которых они уже развернуты (введены в рабочий процесс), чтобы избежать затратного по ресурсам и времени процесса внедрения сложных моделей в работу исследовательского учреждения, не имеющего подобного опыта.

5.2. Фармакодинамика

Оценка протективного эффекта вакцин против оспы не может проводиться на людях ни в исследованиях эффективности, ни в исследовании методом экспериментального инфицирования привитых добровольцев. В связи с этим оценка потенциального протективного эффекта должна до определенной степени основываться на результатах соответствующих исследований на животных. Проведение данных исследований является обязательным до начала планирования любых клинических исследований.

Первичная фармакодинамика

Первичной конечной точкой в исследованиях на животных должна быть протективная эффективность вакцины-кандидата в сравнении с оригинальной вакциной при экспериментальном инфицировании патогенным ортопоксвирусом.

Доклинические исследования вакцин против оспы второго поколения, даже в релевантных животных моделях, могут заменить клинические исследования у человека только частично. Любая используемая животная модель должна быть максимально, насколько это возможно, близкой к человеческому организму. Кросспротективность должна быть показана к двум различным патогенным ортопоксвирусам на двух различных видах млекопитающих. При этом необходимо применять поэтапный подход, не используя приматов в животных моделях на ранних стадиях доклинической и фармацевтической разработки. Изучение протективной активности конечного продукта на мышах является необходимым до начала планирования клинических исследований. Окончательное подтверждение протективной эффективности конечного продукта должно быть получено в исследовании на обезьянах, при этом данное исследование может проводиться параллельно с первыми клиническими исследованиями у человека.

В качестве модели без использования приматов могут выступать мыши линии BALB/c (данная модель детально писана в научной медицинской литературе). Первичной конечной точкой будет являться протективность в отношении летальной респираторной инфицирующей дозы ортопоксвируса, например, вируса коровьей оспы. Вирусиндуцированные симптомы (например, снижение веса тела) при этом будут являться вторичными конечными точками. Полученные результаты должны быть, по меньшей мере, эквивалентны результатам, полученным для препарата сравнения. Дополнительные данные по протективной активности допускается получать в исследованиях подбора доз и при использовании вирусов с различной вирулентностью. Для введения вакцины рекомендуется внутрикожное введение, предпочтительно скарификация.

В научной медицинской литературе использование обезьян в качестве модели подробно описано для макак-крабоедов с применением вируса обезьяньей оспы в виде аэрозоля. Первичной конечной точкой является протективность в отношении летальной дозы. Проводить такие исследования необходимо в лабораториях с уровнем биологической безопасности BSL-3.

При использовании моделей мышей линии BALB/c и макак-крабоедов необходимо получить следующие дополнительные данные:

индукция образования пустулы или рубца;

индукция образования антител и клеточно-опосредованного иммунного ответа. Для анализа образования антител допускается применять определение нейтрализующей способности (титра) антител. Для анализа клеточно-опосредованного иммунного ответа допускается применять определение активности специфических CD4 и CD8 лимфоцитов (например, методом иммуноферментных пятен (Elispot)).

При исследовании на вирусную нагрузку ее допускается оценивать методом титрования в культуре клеток или количественного определения нуклеиновых кислот.

Вторичная фармакодинамика и фармакологическая безопасность

Оценка эффектов, оказываемых на респираторную и сердечно-сосудистую системы, может быть проведена в исследованиях на обезьянах, предпочтительно на животных, использовавшихся в исследованиях по первичной фармакодинамике. Эффекты на центральную нервную систему оценивают в исследованиях нейровирулентности, описание которых приведено пункте 70 настоящей главы.

5.3. Фармакокинетика

Исследования фармакокинетики неприменимы к данным типам вирусных вакцин.

5.4. Токсикологические исследования

Вирулентность

Считается, что вирулентность зависит от репликации вируса в месте введения и диффузии его в кровь. Необходимо представить подробное описание животной модели, используемой для оценки вирулентности, в отношении патогенеза и критериев приемлемости при оценке исходов. Местная репликация вируса может быть исследована на модели мышей при внутрикожном введении в ушную раковину, а также при оценке дозозависимой выживаемости после аэрозольного применения.

Нейровирулентность

Для вакцин против оспы не установлена модель для оценки нейровирулентности, которая была бы напрямую применима к возникновению поствакцинального энцефалита у человека.

Нейропатогенность вакцины против оспы определяют по способности вируса проникать через гематоэнцефалический барьер (нейроинвазивности) и по местной репликации вируса в головном мозге. Оба эффекта необходимо независимо исследовать на различных моделях.

Возможность проникновения через гематоэнцефалический барьер допускается исследовать на мышиной модели путем индукции виремии при интраназальном пути введения. Наличие вируса в головном мозге необходимо ассоциировать с маркерами энцефалита, такими как местное увеличение факторов некроза опухоли и интерлейкина-1 матричной РНК. Необходимо рассмотреть возможность непосредственного введения вируса в мозг (этмоидально), особенно в случае раннего энцефалита.

Способность вакцинного вируса реплицироваться непосредственно в головном мозге должна быть исследована путем непосредственного введения его в мозг (например, на неполовозрелых мышах).

Для обеих моделей необходимо предусмотреть гистологические исследования на предмет повреждения тканей, репликации вируса в тканях мозга и исследования иммуногенности на одних и тех же животных.

Для оценки и валидации результата исследования на нейровирулентность необходимо использовать положительный контрольный материал, такой как высоконейровирулентный штамм ортопоксвируса (например, штамм Western Reserve вируса осповакцины).

Влияние на репродуктивную функцию

Согласно научным медицинским данным, известно, что вакцинация у женщин в первом триместре беременности может спровоцировать выкидыш и пороки развития плода, в то время как в более поздние периоды беременности риск развития повреждений у плода не превышает такой риск для невакцинированных женщин. Токсическое влияние на репродуктивную функцию может быть вызвано эффектами, полученными в результате иммунного ответа на введение вакцины или связано с размножением вируса и проникновением его в утробный плод. Необходимо принять меры для того, чтобы вакцины против оспы не вводились женщинам, которые потенциально могут быть беременными.

В случае экстренных ситуаций может возникнуть необходимость введения вакцины против оспы на ранних сроках беременности. Так как риски вакцинации во время беременности недостаточно изучены, необходимо провести специальные исследования с целью определения возможного повышенного периода риска на ранних этапах беременности, что поможет ввести строгое противопоказание для вакцинации в указанный период. Репродуктивная токсичность может быть исследована на животных, например, мышах или кроликах, при внутрикожном введении вакцины-кандидата или вакцины-сравнения. Для должного дизайна исследования необходимо предусмотреть однократное введение вакцины определенным группам животных за несколько дней до или после спаривания. При этом необходимо предусмотреть введение дополнительных групп животных, которым однократное введение вакцины будет сделано в более поздние периоды времени на протяжении беременности.

Мутагенность и канцерогенность

Исследования по изучению мутагенности и канцерогенности неприменимы к данным типам вирусных вакцин.

Местная переносимость

Необходимо оценить местную переносимость конечного продукта. В качестве животной модели можно использовать, например кроликов. Местную токсичность наблюдают до образования оспин. В некоторых случаях возможные местные эффекты могут быть оценены в исследованиях токсичности при однократном и повторном (многократном) введении, таким образом устраняя необходимость в проведении отдельных исследований местной переносимости.

6. Клинические исследования

6.1. Основные положения программы клинической разработки

Клиническая оценка новой вакцины должна включать в себя:

оценку иммунного ответа на основной антиген (антигены);

исследования с целью оценки протективной эффективности;

документирование профиля безопасности вакцины, включая информацию о местной реактогенности и ранних и отдаленных побочных эффектах.

Ввиду того, что вирус натуральной оспы в настоящее время не циркулирует в популяции, проведение исследований протективной эффективности невозможно. Следовательно, потенциальная протективная эффективность новой вакцины против оспы должна быть оценена, исходя из других параметров.

До глобального искоренения оспы формирование оспины должного размера с последующим образованием струпа и рубцеванием в месте первичной инокуляции коррелировало с профилактической эффективностью против инфекции. В частности, площадь поверхности рубца, также как и количество рубцов от предыдущих иммунизаций, находилось в обратной зависимости с летальностью. После успешной вакцинации, предполагаемая продолжительность протективного эффекта была не менее 3 лет, при этом частичная, в той или иной мере, протективность сохранялась на протяжении 10 и более лет.

Имеются исследовательские данные, что после первичной вакцинации, образование небольшого очага повреждения (оспины или язвы), диаметром 1 – 8 мм, было связано с максимальными уровнями нейтрализующих антител, хотя данные по методологии данных исследований не всегда доступны. Связь между размером повреждения и уровнями антител, подтвержденная в исследованиях с использованием реакции торможения агглютинации, представляется гораздо более слабой. Данные исследования применимы как к вакцинным штаммам NYCBOH (выращенным на лимфе телят или в куриных эмбрионах), так и к штаммам Lister/Elstree).

Исходя из положений пункта 84 данные по потенциальной протективной эффективности новой вакцины против оспы допускается получать основываясь на доле вакцинированных у которых образовались оспины необходимого размера в месте введения вакцины. Хотя предсказательная ценность лабораторной оценки гуморального и клеточного иммунного ответа у людей не доказана, предыдущие наблюдения и данные, полученные в ходе исследований на животных, доказывают необходимость проведения подобных лабораторных тестов. Следует исследовать связь между результатами данных тестов и формированием оспин.

Профиль безопасности противооспенных вакцин, использовавшихся до прекращения рутинной вакцинации, которое произошло после глобальной эрадикации заболевания, подробно описан. Серьезные и угрожающие жизни побочные реакции случались редко или очень редко. Тем не менее текущее отсутствие циркулирующего в популяции вируса натуральной оспы может влиять на соотношение «польза – риск» в отношении вакцинации. Более того, в настоящее время вакцинация проводится в основном только в отношении персонала исследовательских центров, где проводится работа с ортопоксвирусами.

Количество субъектов, подвергшихся воздействию новой противооспенной вакцины в клинических исследованиях, должно поддерживаться на минимальном уровне, но необходимом для обеспечения в достаточной мере оценки ее потенциальной протективной активности и безопасности.

6.2. Оценка иммунного ответа и конечные точки

Наличие и размеры кожной реакции (оспины)

Учитывая предшествующий опыт использования вакцин, новая противооспенная вакцина должна индуцировать образование характерных кожных оспенных реакций у, по крайней мере, 95 % здоровых реципиентов после первичной иммунизации. Определение образования оспины должно основываться на внешнем виде эриматозной папулы или пустулы в месте введения в течение одной недели после вакцинации.

Необходимо, чтобы все очаги повреждения были подробно описаны в протоколе исследования по внешнему виду, размеру (в сравнении с градуированной шкалой) и времени первого появления. Необходимо зафиксировать время, прошедшее до начала коркообразования (которое позволяет оценить общую продолжительность вирусовыделения) и до отпадения корок. Хотя добровольцы могут самостоятельно записывать большую часть данной информации в дневниках пациентов, необходимо запланировать включение в исследование количество визитов, достаточное для визуальной оценки указанных процессов исследователями. Необходимо осуществлять рутинную фотографическую фиксацию поражений.

Иммунный ответ

Гуморальный и клеточный иммунный ответ, должны быть охарактеризованы по результатам клинического изучения вакцины против оспы. Также должна быть исследована связь между результатами проведенных исследований и формированием оспин. Необходимо предпринять меры для подтверждения связи между иммунологическими параметрами и образованием оспин.

Оценка гуморального иммунного ответа должна включать обнаружение и определение титра нейтрализующих антител с использованием внутриклеточного зрелого вириона (intracellular mature virion, IMV) в отношении соответствующего рабочего (вторичного) стандартного образца, откалиброванного по подходящему первичному стандартному образцу. При использовании любых новых технологий (включая методики иммуноферментного анализа) они должны быть валидированы в отношении исследований по нейтрализации антител и должны включать дифференцированную оценку IgG и IgM ответов.

Исследования по оценке клеточного иммунного ответа должны включать оценку активности CD8 Т-клеток с применением чувствительных методик, таких как активация клеточного иммунитета с использованием живого вируса и продукции интерферона гамма (например, методами Elispot и проточной цитометрии).

6.3. Дизайн клинических исследований

Фармакологические исследования

Неконтролируемые клинические исследования в небольших группах здоровых взрослых добровольцев должны быть достаточными для предварительного описания профиля безопасности и иммуногенности новой вакцины. Тем не менее, в зависимости от результатов доклинических исследований, на данном этапе может возникнуть необходимость в проведении сравнительных исследований с использованием вакцин, содержащих различное количество бляшкообразующих единиц вируса осповакцины в 1 мл (PFU/ml).

Исследования должны проводиться на добровольцах, ранее не вакцинированных против оспы. В случае если имеются сомнения относительно того, был ли подвержен доброволец воздействию вируса осповакцины или других ортопоксвирусов, для подтверждения его соответствия указанному критерию отбора, необходимо до начала иммунизации провести высокочувствительные иммунологические тесты по обнаружению CD4 Т-лимфоцитов (например, исследования на лимфопролиферацию). Необходимо предпринять все возможные усилия, чтобы исключить из исследования субъектов, имеющих повышенный риск развития побочных реакций на введение вакцины, содержащей живой аттенуированный вирус осповакцины. Особое внимание необходимо уделить исключению из исследования субъектов, имеющих в медицинской истории случаи любого атопического (не только экзема) дерматита и (или) страдающих на момент исследования от активного кожного заболевания.

Данные исследования должны иметь необходимый масштаб, который позволит отразить потенциальный процент вакцинированных, у которых будут формироваться оспины. Любые возникшие повреждения кожи должны быть полностью описаны. Также необходимо получить данные относительно иммунного ответа со сбором образцов примерно на 4 – 6 неделе после вакцинирования. Необходимо обосновать количество добровольцев, участвующих в данных исследованиях, а также время проведения оценки иммунологических параметров.

Подтверждающие исследованияиммуногенности

Данные исследования должны оценить воздействие новой вакцины на больших группах субъектов. При этом критерии отбора субъектов исследования должны быть подобны критериям отбора, применявшимся при ранних клинических исследованиях. В качестве подходящих субъектов не допускается включать в данные исследования детей и пожилых добровольцев. Из исследования необходимо исключить любых лиц с установленным риском развития побочных реакций на введение живого аттенуированного вируса осповакцины.

Если в результате предварительных исследований с участием человека будет установлено, что вакцины, содержащие различное количество бляшкообразующих единиц вируса осповакцины в 1 мл (PFU/ml), необходимо исследовать на большем количестве субъектов, то следует иметь в виду, что данные исследования должны быть двойными слепыми с рандомизацией согласно вводимой дозе PFU.

Необходимо провести рандомизированное двойное слепое исследование с целью продемонстрировать не меньшую эффективность новой вакцины по сравнению с зарегистрированной вакциной. Необходимо обосновать выбор границы не меньшей эффективности (дельта). В целях получения наиболее полных данных по безопасности нового продукта допускается использовать несбалансированную рандомизацию, при которой большинство субъектов исследования подвергаются воздействию незарегистрированной новой вакцины. Если доступно более одной подходящей для сравнения вакцины, необходимо провести сравнительные исследования только с одной из них, с учетом того, что выбор вакцины сравнения является обоснованным (при этом учитываются такие факторы, как тип вирусного штамма и доза).

Во всех описанных в пунктах 81 – 98 настоящей главы видах исследований необходимо провести оценку данных по лабораторному изучению различных типов иммунного ответа, по крайней мере у части субъектов исследования, в зависимости от общего количества добровольцев, подвергшихся воздействию.

Клинические исследования при отсутствии вакцины сравнения на таможенной территории Союза и за ее пределами

Применение вакцин, которые не соответствуют требованиям к разработке, изучению и производству биологических лекарственных препаратов допускается только в условиях чрезвычайных ситуаций и при отсутствии зарегистрированных на таможенной территории Союза или за ее пределами вакцин, разработанных и произведенных должным образом.

Исследование разрабатываемой (целевой) вакцины с вакциной сравнения не является обязательным при выполнении всех следующих условий:

отсутствие зарегистрированных на таможенной территории Союза или за ее пределами вакцин, разработанных и произведенных должным образом;

положительная оценка соотношения «польза-риск» для разрабатываемой (целевой) вакцины;

отсутствие циркулирующего в популяции вируса осповакцины.

Как указано в пунктах 88 и 89 настоящей главы, исходя из предшествующего опыта, априорно полагают, что вакцина должна вызывать образование отличительной оспины в месте введения у 95 % вакцинированных. В условиях неконтролируемого клинического исследования необходимо рассчитать точность оценочного процента вакцинированных, у которых должны развиться оспины. При определении приблизительного количества субъектов, которых предполагается включить в исследование, необходимо учитывать данные доклинических исследований и ожидаемый процент вакцинированных (исходя из результатов предыдущих поисковых исследований), у которых разовьются оспины.

Клинические исследования при наличии вакцины сравнения на таможенной территории Союза и (или) за ее пределами

Если имеется доступная вакцина и (или) вакцина, зарегистрированная в Союзе до начала программы клинической разработки новой вакцины, или на ранних ее этапах, необходимо представить соответствующие данные сравнительных исследований. Выбор соответствующей вакцины сравнения для такого исследования должен быть одобрен уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов.

Продолжительность приобретенного иммунитета

В настоящее время недостаточно установлена необходимость ревакцинации и оптимальное после первичной вакцинации время ее проведения. При этом имеющиеся рекомендации для ранее использовавшихся вакцин не всегда применимы к новым вакцинам.

При первичной регистрации новой вакцины заявление на ее регистрацию допускается подать задолго до того, как истечет один год с момента воздействия исследуемой вакцины на большинство субъектов исследования. В связи с этим в протоколах подтверждающих исследований по иммуногенности необходимо запланировать проведение повторных лабораторных исследований по оценке иммунного ответа через значительно более продолжительный промежуток времени, по крайней мере, в когорте субъектов исследования. Однако, в связи с недостаточностью информации в настоящее время, не предполагается, что в указанных протоколах будет запланировано введение последующих доз вакцины.

Детальные программы проведения оценки иммунного статуса должны быть представлены в составе регистрационного досье при первичной регистрации вакцины. Выполнение данных планов является частью пострегистрационных обязательств заявителя.

6.4. Оценка безопасности

Профиль безопасности нескольких вакцин против оспы первого поколения хорошо изучен. В научной медицинской литературе подробно описаны выявленные факторы риска развития различных типов нежелательных реакций. В зависимости от общего количества субъектов, включенных исследования иммуногенности, в целях оценки безопасности необходимо большую их часть включить в группу субъектов для оценки безопасности исследуемой вакцины. Для определения количества указанных субъектов исследования производитель вакцины должен учитывать исторические (анамнестические) данные по зарегистрированной частоте нежелательных реакций.

Поскольку количество субъектов, включенных в предрегистрационные исследования, не всегда достаточно для возможности выявления редких и очень редких побочных явлений, таких как энцефалит, объем полученных данных по безопасности должен быть существенным по крайней мере для возможности оценки частоты редких реакций. Необходимо оценить характеристики формирования оспин у вакцинированных с данными реакциями, при этом проведение исследований по иммуногенности не является обязательным. На момент первичной подачи заявления на регистрацию продолжительность последующего наблюдения с целью оценки безопасности должна быть не менее 3 месяцев для всех субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемой вакцины. Соблюдение указанного периода необходимо для выявления возможного позднего развития нейротоксичности и случаев прогрессирующей вакцинии.

Необходимо учитывать, что даже известные осложнения вакцинации против оспы (как связанные напрямую с репликацией аттенуированного вируса, так и несвязанные) не всегда полностью спрогнозированы и предотвращены путем тщательного анализа историй болезни вакцинируемых. В настоящее время не имеется валидированных методов лечения вакцинно-ассоциированных осложнений. Отсутствие таких методов является главной причиной существующих указаний, по которым общее количество субъектов клинических исследований, должно оставаться на минимально необходимом уровне. Вместе с тем в протоколы исследований необходимо включить информацию о любых возможных мерах неотложной медицинской помощи при подобных осложнениях, исходя из актуальной информации о частоте и течении подобных осложнений и доступности потенциально эффективных лекарственных препаратов. Во всех случаях применения специфического лечения для подобных осложнений необходимо тщательно зафиксировать принятые терапевтические мероприятия, проследить и задокументировать клинические исходы.

Дополнительно в случае продолжительной или тяжелой лихорадки после вакцинации (являющейся вероятным признаком виремии), необходимо установить наличие виремии, используя признанные и (или) экспериментальные вирусологические методы. За пациентами с указанными симптомами необходимо установить тщательное последующее наблюдение.

6.5. Пострегистрационные исследования

В связи с особенностями разработки вакцин против оспы второго поколения их первичная регистрация на условиях продолжается (в исключительных случаях) вплоть до положительного завершения всех продолжающихся исследований в ходе выполнения заявителем своих обязательств по пострегистрационному мониторингу.

Поскольку не ожидается возникновения вакцинно-ассоциированных побочных явлений позднее 3 месяцев после вакцинации, необходимо проводить активный мониторинг вакцинированных на протяжении большего периода времени, продолжительность которого должна быть обоснована. В протоколе исследования необходимо запланировать длительное последующее наблюдение за разными видами иммунного ответа (по крайней мере в когорте вакцинированных).

В зависимости от исследований, проведенных в когортах вакцинированных, за которыми проводилось длительное последующее наблюдение в отношении иммунного ответа, необходимо провести сравнение этих когорт вакцинированных с когортой добровольцев, не имевших антител к вирусу осповакцины. Сравнение производится по проценту вакцинированных, у которых сформировались оспины и по формированию разных видов иммунного ответа у вакцинированных.

Если этого не было сделано ранее в зависимости от результатов исследований у здоровых добровольцев, на данной стадии обосновано проведение исследований безопасности и иммуногенности у здоровых детей и пожилых.

В случае чрезвычайной ситуации может потребоваться вакцинация лиц, которых при обычных обстоятельствах, не иммунизируют живым вирусом осповакцины (например, беременных женщин, лиц с иммунодефицитом, страдающих аллергическими заболеваниями). Протоколы исследований должны быть разработаны таким образом, чтобы в данной специфической ситуации были собраны все важные данные, касающиеся формирования оспин, иммуногенности и безопасности у этих субъектов. Учитывая обстоятельства, в которых будет осуществляться сбор этих данных, заявителям необходимо разрабатывать такие протоколы совместно с органами системы здравоохранения государств-членов.».

________________