Распоряжение Коллегии ЕЭК № 170 от 19.10.2021 О проекте решения Совета Евразийской экономической комиссии «О Правилах регулирования обращения ветеринарных лекарственных средств на таможенной территории Евразийского экономического союза»

3.1. Документация по безопасности применения ветеринарного лекарственного препарата.

3.1.1. Описание действующего вещества (действующих веществ).

3.1.1.1. Международное непатентованное название (INN).

3.1.1.2. Наименование в соответствии с номенклатурой Международного Сообщества Прикладной Химии (IUPAC).

3.1.1.3. Наименование и регистрационный номер химического соединения в соответствии и классификацией Химической Реферативной Службы (CAS).

3.1.1.4. Классификация:

терапевтическая;

фармакологическая.

3.1.1.5. Синонимы и аббревиатуры.

3.1.1.6. Структурная формула.

3.1.1.7. Молекулярная формула.

3.1.1.8. Относительная молекулярная масса.

3.1.1.9. Содержание примесей.

3.1.1.10. Качественный и количественный состав примесей.

3.1.1.11. Физические свойства:

внешний вид;

точка плавления;

точка кипения;

давление пара;

рН;

растворимость в воде, г/л с указанием температуры;

растворимость в органических растворителях, г/л с указанием температуры;

коэффициент рефракции;

оптическое вращение.

3.1.2. Описание ветеринарного лекарственного препарата, состав.

3.1.3. Показания к применению.

3.1.4. Фармакологические данные:

Представляются данные по фармакологии, относящиеся к оценке безопасности ветеринарного лекарственного препарата.

3.1.4.1. Фармакодинамика.

Представляется анализ результатов изучения фармакодинамики:

данные о специфическом фармакологическом действии;

данные по общей фармакологии;

данные о взаимодействии с другими ветеринарными лекарственными препаратами.

3.1.4.2. Фармакокинетика.

Представляется анализ результатов исследований (испытаний) по абсорбции, биотрансформации, экскреции и метаболизму. На основании результатов изучения фармакокинетики должны быть обоснованы дозы, интервалы между дозами.

3.1.5. Токсикологические данные. Должны быть проанализированы результаты токсикологических исследований (испытаний) и сделаны рекомендации по безопасности применения ветеринарного лекарственного препарата.

Представляются данные по токсикологии, относящиеся к оценке безопасности ветеринарного лекарственного препарата.

3.1.5.1. Токсичность после однократного введения (острая токсичность).

3.1.5.2. Токсичность после многократного введения (субхроническая, хроническая токсичность).

3.1.5.3. Переносимость на целевых видах животных.

3.1.5.4. Репродуктивная токсичность.

Представляется описание влияния ветеринарного лекарственного препарата на репродуктивную функцию; эмбриотоксичность (фетотоксичность), включая тератогенность.

3.1.5.5. Мутагенность.

Представляется анализ данных о способности действующего вещества (действующих веществ), вспомогательного вещества (вспомогательных веществ) и (или) их метаболитов вызывать изменения в генетическом материале.

3.1.5.6. Канцерогенность.

Представляется описание оценки потенциальной канцерогенности действующего вещества (действующих веществ) и вспомогательного вещества (вспомогательных веществ) и (или) их метаболитов, а также описание механизма канцерогенного действия.

3.1.5.7. Иммунотоксичность.

3.1.5.8. Другая информация.

Представляются все другие данные, относящиеся к оценке безопасности ветеринарного лекарственного препарата:

3.1.5.8.1. Специальные исследования (испытания) (нейротоксичность, сенсибилизирующее действие, местно-раздражающее действие).

3.1.5.8.2. Информация о применении ветеринарного лекарственного препарата людям (в том случае, если действующее вещество ветеринарного лекарственного препарата разрешено к применению в медицине).

3.1.5.8.3. Микробиологические исследования (испытания) (в случае влияния на микрофлору пищеварительного тракта):

информация об исследованиях (испытаниях) в организме человека (при наличии);

исследования (испытания) в организме животных;

исследования (испытания) in vitro.

3.1.5.8.4. Метаболиты, примеси (сведения об их токсичности, если таковая имеется).

3.1.6. Безопасность при применении.

Представляется описание безопасности ветеринарного лекарственного препарата для персонала, участвующего в обработке животных и, следовательно, имеющего контакт с ветеринарным лекарственным препаратом. Необходимо отметить возможность нанесения вреда человеку и соотнести эти данные с токсичностью препарата, а также прокомментировать результаты исследований (испытаний) с учетом специфических групп пользователей, например, безопасность для беременных женщин, кормящих матерей, а также отметить такие характеристики, как воспламеняемость, летучесть, окисляемость и др.

3.1.6.1. Оценка воздействия на людей, работающих с ветеринарным лекарственным препаратом (с учетом лекарственной формы и способа введения ветеринарного лекарственного препарата):

кожно-раздражающее действие;

раздражающее действие на глаза и слизистые оболочки;

ингаляционная токсичность;

известные побочные эффекты при применении аналогов;

путь и длительность воздействия, а именно: распыление аэрозоля или порошка (включая информацию о размере частиц); контакт с кожными покровами (включая купание животных и общение с ними после обработки); прием пищи; случайная самоинъекция;

частота контакта персонала с ветеринарным лекарственным препаратом.

3.1.6.2. Оценка рисков, связанных с применением ветеринарного лекарственного препарата:

противопоказания;

способ применения;

защитная одежда;

меры предосторожности при применении;

информация, позволяющая оценить степень риска.

3.1.7. Оценка риска для окружающей среды.

Представляется описание возможности возникновения риска для живых организмов при попадании фармацевтического ветеринарного лекарственного препарата в окружающую среду, в том числе в почву, воду, атмосферу.

3.2. Документация по остаточным количествам.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению сроков выведения остаточных количеств действующих веществ (действующего вещества) и (или) их (его) метаболитов, а при необходимости вспомогательных веществ (вспомогательного вещества) из организма продуктивных животных или с сырьем животного происхождения на целевых видах животных, которым будет рекомендовано применение данного ветеринарного лекарственного препарата.

3.2.1. Фармакокинетика.

Представляются результаты изучения фармакокинетики ветеринарного лекарственного препарата (абсорбция, распределение, биотрансформация, экскреция в организме животных) при рекомендуемом пути введения и в рекомендуемой дозе.

3.2.2. Максимально допустимые уровни остаточных количеств.

Представляются сведения из отчета о результатах проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, проведенное в соответствии с принципами согласно приложению № 14 к Правилам регулирования обращения ветеринарных лекарственных средств на таможенной территории Союза.

о результатах экспериментальных исследований (испытаний) сырья животного происхождения (количество исследуемых образцов должно быть, как минимум, достаточным для статистической обработки полученных данных);

об установленных в стране производства ветеринарного лекарственного препарата (указание нормативного правового акта государства-члена) и в праве Союза (указание нормативного правового акта Союза) максимально допустимых уровней остаточного количества действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов в сырье животного происхождения, а также аналитические методы контроля наличия максимально допустимых уровней остаточного количества действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов в сырье животного происхождения;

об обосновании сроков возможного получения пищевого сырья животного происхождения после применения ветеринарного лекарственного препарата продуктивным животным для аналогичных лекарственных форм.

3.2.3. Аналитический метод.

Представляется методика определения остаточных количеств действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов в сырье животного происхождения, включая ее метрологические (диапазон определения, предел количественного определения и др.) и аналитические (точность, воспроизводимость и др.) характеристики.

4. Документация по доклиническим и клиническим исследованиям (испытаниям)

4.1. Введение.

Представляется описание цели изучения эффективности, показаний к применению ветеринарного лекарственного препарата.

4.2. Клинические и доклинические исследования (испытания). Переносимость.

4.2.1. Клиническая фармакология.

4.2.1.1. Фармакодинамика.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по специфической активности ветеринарного лекарственного препарата (антимикробное, противопаразитарное, противовоспалительное действие и др.).

4.2.1.2. Фармакокинетика.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции действующего вещества (действующих веществ) после применения ветеринарного лекарственного препарата рекомендуемым видам животных в рекомендуемых дозах. Количество исследуемых образцов должно быть, как минимум, достаточным для статистической обработки данных.

В форме таблиц и (или) графиков должны быть представлены результаты определения основных фармакокинетических показателей.

Должен быть указан метод статистической обработки данных.

Должен быть описан аналитический метод с обоснованием, включая его метрологические (диапазон определения, предел количественного определения и др.) и аналитические (точность, воспроизводимость и др.) характеристики.

4.2.2. Изучение токсичности.

4.2.2.1. Изучение токсичности ветеринарного лекарственного препарата при однократном введении на лабораторных животных.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению токсичности ветеринарного лекарственного препарата при однократном введении (острая токсичность) лабораторным животным.

4.2.2.2. Изучение переносимости.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению переносимости ветеринарного лекарственного препарата на видах животных, которым рекомендован препарат (на сельскохозяйственной птице изучают токсичность при однократном введении).

4.2.2.3. Изучение токсичности ветеринарного лекарственного препарата при многократном введении.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению токсичности ветеринарного лекарственного препарата при многократном введении (субхроническая токсичность) на лабораторных животных и видах животных, которым рекомендован препарат.

4.2.2.4. Изучение репродуктивной токсичности ветеринарного лекарственного препарата.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению репродуктивной токсичности.

4.2.2.5. Изучение мутагенного действия ветеринарного лекарственного препарата.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению мутагенной активности ветеринарного лекарственного препарата.

4.2.2.6. Изучение канцерогенного действия ветеринарного лекарственного препарата.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению канцерогенной активности ветеринарного лекарственного препарата.

4.2.2.7. Изучение иммунотоксичности ветеринарного лекарственного препарата.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению иммунотоксичности ветеринарного лекарственного препарата.

4.2.2.8. Изучение сенсибилизирующего действия ветеринарного лекарственного препарата.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению сенсибилизирующего действия ветеринарного лекарственного препарата.

4.2.2.9. Изучение местнораздражающего действия ветеринарного лекарственного препарата.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению сенсибилизирующего действия фармацевтического ветеринарного лекарственного препарата.

4.3. Данные о биоэквивалентности.

Представляется описание результатов изучения биоэквивалентности и обоснование выбора референтного препарата. Данные по изучению биоэквивалентности в форме отчета с приложением первичных материалов могут быть представлены в случае, если предлагаемый ветеринарный лекарственный препарат является аналогом препарата, уже зарегистрированного ранее в Союзе.

4.4. Исследования (испытания) по резистентности.

Для известных антибактериальных ветеринарных лекарственных препаратов должны быть представлены данные о возможном возникновении устойчивых штаммов микроорганизмов в процессе применения ветеринарного лекарственного препарата.

Для новых ветеринарных лекарственных препаратов должен быть представлен отчет по изучению скорости возникновении устойчивых штаммов микроорганизмов под воздействием антибактериального ветеринарного лекарственного препарата.

4.5. Результаты изучения эффективности.

Представляются результаты изучения эффективности в форме отчетов с приложением актов.

Изучение эффективности проводится на видах животных, которым применяют ветеринарный лекарственный препарат, в рекомендуемых дозах, для профилактики и лечения болезней животных, указанных в инструкции по применению ветеринарного лекарственного препарата.

4.6. Другая информация.

III. Структура регистрационного досье иммунологического (иммунобиологического) ветеринарного лекарственного препарата

5. Документация по проведению физико-химических, биологических и микробиологических исследований (испытаний)

Представляется обоснование лекарственной формы, информация о производстве и контроле качества ветеринарного лекарственного препарата, а также должны быть описаны все аналитические испытательные процедуры, включая их достаточную детализацию, так, чтобы процедура в случае необходимости, могла быть воспроизведена.

5.1. Характеристика ветеринарного лекарственного препарата:

5.1.1. Характеристика действующего вещества (действующих веществ): международное непатентованное наименование (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование, торговое наименование, групповая принадлежность.

5.1.2. Тип ветеринарного лекарственного препарата:

препарат, содержащий новый антиген;

препарат, имеющий аналог на рынке;

препарат, содержащий новую комбинацию известных антигенов;

препарат, полученный с использованием новых технологий.

5.2. Описание фармацевтической разработки:

5.2.1. Обоснование выбора штамма микроорганизма (антигена, антител и др.), используемого в составе ветеринарного лекарственного препарата;

5.2.2. Обоснование выбора лекарственной формы и способа введения в зависимости от показаний к применению;

5.2.3. Обоснование выбора вспомогательных веществ (консервантов, антиоксидантов и др.).

5.2.4. Состав ветеринарного лекарственного средства должен быть представлен в следующем формате:

Наименование

Количество

Назначение

Ссылка на фармакопейную статью, а в случае ее отсутствия – на нормативный документ

Действующее вещество (действующие вещества)

Вспомогательное вещество (вспомогательные вещества)

5.2.5. Описание первичной упаковки и, в случае наличия, вторичной упаковки:

тип материала;

качественный состав;

метод укупорки;

метод (или способ) открывания.

5.3. Метод производства.

Представляется обоснование технологии производства ветеринарного лекарственного препарата, обеспечивающей стабильный выпуск безопасного, эффективного и качественного ветеринарного лекарственного препарата.

5.3.1. Материальный баланс серии.

Приводится расчет рецептуры ветеринарного лекарственного препарата с учетом оборудования, имеющегося на производстве.

5.3.2. Производственный процесс ветеринарного лекарственного препарата.

Представляется схема производства и описание процесса с указанием промежуточных продуктов и отходов (при наличии).

5.4. Контроль исходных материалов.

Представляется обоснование включения фармакопейных или нефармакопейных методов контроля действующего вещества.

5.4.1. Материал биологического происхождения.

Представляется обоснование выбора материала биологического происхождения.

5.4.1.1. Данные о материале биологического происхождения:

сведения об источнике;

наименование, происхождение и история всех пассажей посевных материалов (т.е. клеток, вирусов, бактерий);

подготовка и описание главного посевного материала;

контроль и тесты, проведенные на главном посевном материале;

подготовка и описание рабочей партии посевного материала;

контроль и тесты, выполненные на рабочей партии посевного материала;

условия хранения главного и рабочего посевного материала.

5.4.1.2. Назначение материала биологического происхождения.

5.4.1.3. Идентификация и характеристика материала биологического происхождения.

5.4.1.5. Текущий контроль:

инфекционная активность;

отсутствие контаминации микроорганизмами для живых вакцин;

степень очистки для инактивированных вакцин;

полнота инактивации для инактивированных вакцин.

5.4.1.6 Вакцины, произведенные посредством рекомбинированной ДНК технологии:

5.4.1.6.1. Исходные материалы:

интересующий ген: название, происхождение, стратегия изоляции;

описание стартового штамма (штаммов) или клеточной колонии (клеточных колоний): название, происхождение, предыстория, идентификация, характеристики, потенциальные микробные и (или) вирусные загрязнители;

5.4.1.6.2. Подготовка продуцирующего штамма или клеточной колонии:

построение экспрессивного вектора: название, происхождение, функция репликона, промотера, усилителя и других элементов регуляции, гены, используемые для селекции, другие рамки считывания, способ привнесения в продуцирующий штамм;

данные по синтезу и клонированию;

5.4.1.6.3. Описание продуцирующего штамма или клеточной колонии: биологические свойства различных элементов, найденных в готовом продукте, и детали добавленного выраженного гена (генов), возникновение клеточного вектора (интегрированного или экстрахромосомного), номер копии;

5.4.1.6.4. Конструктивное или управляемое выражение;

5.4.1.6.5. Генетическая стабильность:

конструктивная стабильность;

сегрегационная стабильность;

стабильность до и после максимального уровня изменения, используемого для полномасштабного производства;

генетическая стабильность (в случае использования постоянной культуры).

5.4.2. Материал небиологического происхождения.

Представляется обоснование выбора материала небиологического происхождения.

5.4.2.1. Данные о материале небиологического происхождения:

торговое наименование;

научные синонимы (при наличии);

сведения об источнике.

5.4.2.2. Описание и функция материала небиологического происхождения.

5.4.2.3. Методы идентификации.

5.4.2.4. Чистота.

5.4.2.5. Сроки годности.

5.4.2.6. Контроль материала небиологического происхождения.

5.4.3. Подготовка питательной среды.

5.4.3.1. Исходный материал для подготовки питательной среды.

5.4.3.2. Количественный состав среды.

5.4.3.3. Метод подготовки, включая процедуру стерилизации.

5.4.3.4. Контроль качества приготовленной среды.

5.5. Контроль промежуточного продукта.

Представляется описание методов контроля промежуточного продукта, а также обоснование выбора точек промежуточного контроля при производстве лекарственной формы.

5.5.1. Вспомогательное вещество (вспомогательные вещества).

Представляется обоснование включения фармакопейных или нефармакопейных методов контроля вспомогательных веществ.

5.5.1.1. Спецификация и методы контроля:

а) вспомогательное вещество (вспомогательные вещества), описанные в фармакопее: необходимо указать фармакопею и представить копию монографии на вспомогательное вещество. Должно быть показано, что качество исходного материала находится в соответствии с требованиями монографии, упомянутой в досье;

б) вспомогательное вещество (вспомогательные вещества), не описанные в фармакопее: необходимо указать нормативную документацию, четко идентифицирующую вспомогательное вещество, а также описать:

физико-химические характеристики;

идентификационные тесты;

чистота (включая границы содержания суммарных, отдельных примесей, неидентифицированных суммарных и неидентифицированных отдельных примесей);

анализ количественного и качественного содержания.

5.5.1.2. Научные данные.

Представляется информация по вспомогательным веществам, раннее не используемыми в составе ветеринарного лекарственного препарата.

5.5.2. Упаковка.

Представляется обоснование влияния упаковочного материала на стабильность готового ветеринарного лекарственного препарата при хранении.

5.5.2.1. Спецификация и методы контроля:

тип материала;

конструкция;

документ, удостоверяющий качество упаковочного материала, и тесты, подтверждающие качество упаковочного материала.

5.5.2.2. Научные данные.

Представляется обоснование выбора упаковочных материалов и сертификаты анализа упаковочных материалов с его результатами.

5.5.3. Особые меры, касающиеся материалов животного происхождения.

Представляется научное обоснование отсутствия риска передачи агента, вызывающего трансмиссивную губкообразную энцефалопатию (ТГЭ), через готовую лекарственную форму при наличии в составе препарата белков животного происхождения.

5.6. Контроль готового ветеринарного лекарственного препарата.

Представляется обоснование выбора методов контроля ветеринарного лекарственного препарата, описание и валидация его методов контроля.

5.6.1. Требования к качеству ветеринарного лекарственного препарата (основные характеристики, специфические стандарты).

5.6.2. Методы контроля.

5.6.3. Валидация методов контроля.

5.7. Контроль готового продукта.

Представляется обоснование выбора методов контроля готовой лекарственной формы.

5.7.1. Стабильность.

5.7.1.1. Стабильность антигена в готовой лекарственной форме.

Представляется отчет по изучению стабильности антигена в готовой лекарственной форме.

5.7.1.2. Информация о стабильности и сроках годности фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.

5.7.1.3. Стабильность готового ветеринарного лекарственного препарата.

Представляется отчет с вложением первичных материалов (протоколы исследований (испытаний), хроматограммы) результатов изучения стабильности, а также предложенного срока годности и условий хранения ветеринарного лекарственного препарата.

5.7.1.4. Стабильность ветеринарного лекарственного препарата после первого вскрытия первичной упаковки.

5.8. Специальные меры по предотвращению распространения возбудителей болезней животных.

Представляется отчет по принимаемым специальным мерам по предотвращению распространения возбудителей болезней животных.

5.9. Данные по вероятной опасности ветеринарных лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные микроорганизмы, для окружающей среды.

Представляется отчет, содержащий данные ветеринарных лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные микроорганизмы, для окружающей среды.

5.10. Другая информация по желанию заявителя.

6. Документация по безопасности применения ветеринарного лекарственного препарата

Представляется описание потенциального риска для человека и окружающей среды, возникающего в результате применения ветеринарного лекарственного препарата. В контексте безопасности для человека необходимо учитывать возможность негативного влияния на персонал, контактирующий с обработанными животными, и на потребителей продукции животного происхождения.

6.1. Документация по безопасности применения ветеринарного лекарственного препарата.

6.1.1. Данные по безопасности применения ветеринарного лекарственного препарата для каждого вида целевых животных.

6.1.2. Показания к применению.

6.1.3. Токсикологические данные. Должны быть проанализированы результаты токсикологических исследований (испытаний) и сделаны рекомендации по безопасности применения ветеринарного лекарственного препарата.

Представляются данные по токсикологии, относящиеся к оценке безопасности ветеринарного лекарственного препарата.

6.1.4. Оценка воздействия на людей, работающих с ветеринарным лекарственным препаратом (с учетом лекарственной формы и способа введения ветеринарного лекарственного препарата):

кожно-раздражающее действие;

раздражающее действие на глаза и слизистые оболочки;

ингаляционная токсичность;

известные побочные эффекты при применении аналогов;

информация о возможных путях и длительности воздействия, а именно: распыление аэрозоля (включая информацию о размере частиц); контакт с кожными покровами и слизистыми оболочками (включая общение с ними после обработки); прием пищи; случайная самоинъекция;

частота контакта персонала с ветеринарным лекарственным препаратом.

6.1.5. Оценка рисков, связанных с применением ветеринарного лекарственного препарата:

противопоказания;

способ применения;

защитная одежда;

меры предосторожности при применении;

информация, позволяющая оценить степень риска.

6.1.6. Оценка риска для окружающей среды.

Представляется описание возможности возникновения риска для живых организмов при попадании антигена или содержащихся в ветеринарном лекарственном препарате микроорганизмов, включая и генетически модифицированные, в окружающую среду, в том числе в почву, воду, атмосферу в соответствии с законодательством государств-членов.

Необходимо дать оценку безопасности ветеринарного лекарственного препарата для других видов животных и объектов окружающей среды. Особо следует обратить внимание на изучение возможности распространения антигенов или организмов, содержащихся в ветеринарном лекарственном препарате, восстановления вирулентности и других факторов, которые могут влиять на безопасное использование ветеринарного лекарственного препарата.

6.2. Для оценки потенциального риска, который представляет вакцина для окружающей среды, особенно живых рДНК и плазмидных ДНК-вакцин, необходимо оценить способность каждой вакцины распространяться и контактировать с животными-мишенями и не мишенями, а также сохраняться в окружающей среде.

6.3. Для живых вакцин необходимо оценить возможность повышения вирулентности при переносе антигена от одного животного к другому. Как правило, после пяти пассажей на животных (для птиц их должно быть больше) вакцинный микроорганизм должен сохранять приемлемый уровень вирулентности.

6.4. Исследования (испытания) по безопасности должны включать исследования (испытания) по безопасности единичной дозы, передозировки или повторных единичных доз.

6.5. Для оценки безопасности сырья животного происхождения после применения ветеринарных лекарственных препаратов должны быть представлены отчеты по изучению сроков выведения остаточных количеств компонентов вакцин и возможных их метаболитов из организма продуктивных животных. На основании исследований (испытаний) должны быть установлены сроки возможного получения пищевого сырья животного происхождения после применения ветеринарного лекарственного препарата продуктивным животным.

7. Документация по эффективности

7.1. Введение.

Представляется описание цели изучения эффективности, показаний к применению ветеринарного лекарственного препарата.

7.2. Требования к изучению вакцин.

7.2.1. Изучение антигенной активности

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению антигенной активности ветеринарного лекарственного препарата.

7.2.2. Изучение иммуногенной активности.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению иммуногенной активности ветеринарного лекарственного препарата.

7.2.3. Оценка иммунизирующей дозы и способа введения вакцины.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов, обосновывающие выбор иммунизирующей дозы и метода аппликации вакцины.

7.2.4. Изучение интерференции.

В случае, если вакцина содержит два или более антигенных компонента, необходимо представить отчеты с приложением первичных материалов, подтверждающих, что между отдельными компонентами отсутствует интерференция, то есть подавление иммунологической активности одним антигеном другого.

7.2.5. Изучение эффективности.

Представляются отчеты о результатах комиссионных испытаний вакцины (в случаях, если не могут быть выполнены полноценные лабораторные исследования (испытания) оценки эффективности вакцины) с приложением официальных актов.

Эффективность должна быть продемонстрирована с использованием статистически значимых исследований (испытаний) на целевых видах животных, возраст которых меньше, чем у особей, которым рекомендована вакцина. Эффективность вакцины должна быть подтверждена для каждого режима вакцинации, прописанного в инструкции по применению ветеринарного лекарственного препарата, включая исследования (испытания) с момента вакцинации до окончания декларированного срока защитного действия вакцины. При оценке эффективности должна использоваться серия вакцины с минимальным количеством антигена, предусмотренного нормативной документацией. Исследования (испытания) должны проводиться на фоне контроля, по возможности, с участием серонегативных животных.

7.3. Требования к изучению сывороток и иммуноглобулинов.

7.3.1. Изучение специфической активности

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению лечебной и профилактической активности сывороток и иммуноглобулинов путем определения противоинфекционного действия в серологических реакциях и при оценке эффективности в условиях хозяйств и ветеринарных клиник.

7.3.2. Изучение продолжительности иммунитета.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению продолжительности пассивного иммунитета после применения сыворотки или иммуноглобулина.

7.4. Требования к изучению бактериофагов.

7.4.1. Изучение литической активности бактериофагов.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению способности фагов лизировать гомологичные бактерии.

7.4.2. Изучение эффективности.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по оценке лечебной и профилактической эффективности фагов.

7.5. Требования к изучению пробиотиков.

7.5.1. Изучение специфических свойств штаммов микроорганизмов.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по ферментной и кислотообразующей активности, продукции перекиси, продукции бактериоцинов, а также об адгезивных и антогонистических свойствах штаммов.

7.5.2. Изучение безопасности.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по безопасности пробиотика и влиянии его на физиологическое состояние животных.

7.5.3. Изучение влияния пробиотика на микробиотопы организма.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов о влиянии пробиотика на микробиотопы различных систем организма.

7.6. Требования к изучению аллергенов.

7.6.1. Изучение специфичности.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению специфичности аллергена

7.6.2. Изучение активности.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению активности аллергена.

7.7. Требования к изучению диагностических средств (диагностикумов) in vivo.

7.7.1. Изучение специфичности.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по оценке специфичности диагностикума.

7.7.2. Изучение активности.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по оценке активности диагностикума.

7.7.3. Изучение воспроизводимости и сходимости результатов реакций.

Представляются отчеты с приложением первичных материалов по изучению постоянства результатов анализа, получаемых при исследовании (испытании) одного материала с использованием как минимума трех серий диагностикума в нескольких лабораториях.

______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 12

к Правилам регулирования

обращения ветеринарных лекарственных средств

на таможенной территории

Евразийского экономического союза

ТРЕБОВАНИЯ к проведению исследований (испытаний) биоэквивалентностивоспроизведенных ветеринарных лекарственных препаратов (дженериков)

1. Общие положения

Изучение биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ветеринарных лекарственных препаратов является основным видом оценки воспроизведенных ветеринарных лекарственных препаратов (дженериков), не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующего вещества (действующих веществ) от соответствующих референтных ветеринарных лекарственных препаратов. Исследования (испытания) биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о том, что исследуемый ветеринарный лекарственный препарат по фармако-токсикологическим свойствам и клинической эффективности не будет отличаться от ранее зарегистрированного референтного ветеринарного лекарственного препарата.

Требования к проведению исследований (испытаний) биоэквивалентности воспроизведенных ветеринарных лекарственных препаратов (далее – Требования) определяют требования к объему исследований (испытаний) для подтверждения биоэквивалентности и оформлению документации по результатам проведенных исследований (испытаний).

Требования применяются при планировании и проведении исследований (испытаний) по биоэквивалентности ветеринарных лекарственных препаратов, а также при составлении регистрационного досье ветеринарного лекарственного препарата и его экспертизе.

В Требованиях указаны лекарственные формы ветеринарных лекарственных препаратов, для которых проводятся исследования (испытания) биоэквивалентности, методики исследования (испытания) биоэквивалентности и принципы анализа фармакокинетических данных при однократном и многократном введении ветеринарных лекарственных препаратов, процедура статистической оценки результатов исследования (испытания) биоэквивалентности, порядок оформления отчета и протокола исследований (испытаний).

2. План исследований (испытаний) биоэквивалентности

Основной целью при составлении плана исследования (испытания) биоэквивалентности является получение достоверных результатов, позволяющих с необходимой степенью достоверности сделать вывод, что воспроизведенный ветеринарный лекарственный препарат будет эквивалентен референтному ветеринарному лекарственному препарату (препарат сравнения) по терапевтической эффективности и безопасности. Исследования (испытания) следует проводить в научно-исследовательских центрах или лабораториях, имеющих соответствующую область аккредитации в соответствии с законодательством государства-члена Евразийского экономического союза (далее – государство-член, Союз). Исследования (испытания) биоэквивалентности, проведенные вне территории Союза, должны быть проведены в условиях, не противоречащих настоящим Требованиям.

2.1. Объекты исследований (испытаний).

Объектами исследований (испытаний) биоэквивалентности являются воспроизведенные ветеринарные лекарственные препараты (дженерики), предназначенные для парентерального, энтерального и наружного применения, при условии, что их действие обусловлено появлением действующего вещества в системном кровотоке.

Исследования (испытания) биоэквивалентности не проводятся в отношении:

иммунологических (иммунобиологических) ветеринарных лекарственных препаратов;

ветеринарных лекарственных препаратов на основе биомассы, протеинов или пептидов;

ветеринарных лекарственных препаратов, концентрация которых в сыворотке или плазме крови не определяет их эффективность в месте действия;

ветеринарных лекарственных препаратов для интрацистернального или внутриматочного введения.

При исследовании (испытании) биоэквивалентности в качестве референтного ветеринарного лекарственного препарата используется только ветеринарный лекарственный препарат, прошедший процедуру подтверждения регистрации.

Действующее вещество (действующие вещества) в референтном ветеринарном лекарственном препарате и в воспроизведенном ветеринарных лекарственных препаратах (дженериках) должно иметь одинаковую молекулярную форму (с учетом возможности образования комплексных ассоциатов действующего вещества с противоионами и другими веществами). Качественный и количественный состав вспомогательных веществ в референтном ветеринарном лекарственных препарате и в воспроизведенном ветеринарном лекарственном препарате (дженерике) может отличаться при условии, что эти различия не оказывают влияния на биодоступность и токсичность действующего вещества (действующих веществ). Лекарственная форма воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) должна быть такой же, как и у референтного ветеринарного лекарственного препарата.

В протоколе исследования (испытания) должна быть представлена следующая информация о референтном ветеринарном лекарственном препарате: торговое наименование, международное непатентованное наименование (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование, содержание действующего вещества, лекарственная форма, номер серии, срок годности, полное наименование производителя ветеринарного лекарственного средства.

Информация о воспроизведенном ветеринарном лекарственном препарате (дженерике) должна включать: торговое наименование, международное непатентованное наименование (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование, содержание действующего вещества, лекарственную форму, качественный состав вспомогательных веществ, номер серии, объем серии, дату производства, срок годности, полное наименование производителя ветеринарного лекарственного средства.

Образцы воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика), взятые для исследования (испытания) биоэквивалентности, должны быть отобраны от серии, произведенной в промышленном объеме в соответствии с требованиями технологических документов (промышленный регламент, технологический регламент или технологическая инструкция). Качественный и количественный состав и технология производства ветеринарного лекарственного препарата, используемого в исследованиях (испытаниях) биоэквивалентности, должны соответствовать составу и технологии производства ветеринарного лекарственного препарата, который будет выпускаться в промышленном масштабе.

Перед началом исследования (испытания) биоэквивалентности необходимо провести анализ образцов воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата на соответствие требованиям качества по содержанию и подлинности действующего вещества (действующих веществ). Предпочтительно при изучении биоэквивалентности использовать референтный ветеринарный лекарственный препарат, в котором содержание действующего вещества отличается от воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата не более, чем на ±5%.

2.2. Выбор дозы ветеринарного лекарственного препарата.

Дозы референтного ветеринарного лекарственного препарата и воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) должны быть одинаковыми. При выборе дозы в пересчете на действующее вещество следует руководствоваться утвержденной инструкцией по применению референтного ветеринарного лекарственного препарата, а не определенной при контроле качества массовой долей действующего вещества в этом ветеринарном лекарственном препарате. В случае если содержание действующего вещества (действующих веществ) в референтном и воспроизведенном ветеринарных лекарственных препаратах отличается более, чем на ±5%, при расчете дозы для введения проводится пересчет на действующее вещество. Данная процедура должна быть включена в протокол исследования (испытания) или оформлена как дополнение к нему.

Если референтный ветеринарный лекарственный препарат может применяться в разных дозах, предпочтительнее использовать максимальную рекомендованную для референтного ветеринарного лекарственного препарата дозу. Если представлено научное обоснование нецелесообразности использования максимальной рекомендованной дозы и доказано, что референтный ветеринарный лекарственный препарат обладает линейной фармакокинетикой в рекомендованном диапазоне доз, можно использовать любую дозу из этого диапазона. Если фармакокинетика референтного ветеринарного лекарственного препарата не линейна в рекомендованном диапазоне доз (например, вследствие низкой растворимости) следует изучать биоэквивалентность в максимальной и в минимальной рекомендованной дозе.

В случае, если при введении терапевтической дозы действующее вещество (действующие вещества) в крови не достигает (достигают) доступных для измерения современными методами значений, можно испытывать более высокие дозы, но не более трехкратной терапевтической дозы.

Увеличение дозы должно быть научно обосновано, в том числе должно быть доказано, что введение трехкратной дозы референтного ветеринарного лекарственного препарата имеет тот же профиль безопасности для данного вида животных и референтный ветеринарный лекарственный препарат в расширенном диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой.

При использовании перекрестного дизайна каждому животному следует вводить референтный ветеринарный лекарственной препарат и воспроизведенный ветеринарный лекарственной препарат (дженерик) в одной и той же дозе во все периоды исследования (испытания). Если исследование (испытание) проводится на быстро растущих животных, дозу ветеринарного лекарственного препарата по действующему веществу можно корректировать в пересчете на килограмм массы животного.

Подготовку ветеринарных лекарственных препаратов к введению животным следует проводить таким образом, чтобы это не оказало влияния на результаты исследования (испытания). Если индивидуальная доза очень мала и ввести точное количество вещества технически трудно, воспроизведенный ветеринарный лекарственный препарат (дженерик) и референтный ветеринарный лекарственный препарат можно предварительно растворить в небольшом количестве инертного растворителя (например, физиологического раствора или 2% раствора крахмала). Для ветеринарных лекарственных препаратов в форме таблеток с риской допускается использование половинок таблеток в том случае, если нормативной документацией на ветеринарный лекарственный препарат предусмотрен контроль однородности дозирования половинок таблеток.

Если референтный ветеринарный лекарственный препарат выпускается в одной лекарственной форме, но с разной дозировкой, исследование (испытание) биоэквивалентности проводится с одной дозировкой при соблюдении следующих условий:

качественный состав лекарственных форм с разной дозировкой одинаков (за исключением красителей и ароматизаторов);

соотношение между содержанием действующего вещества и вспомогательных веществ в лекарственных формах с разной дозировкой одинаково;

технология производства ветеринарных лекарственных препаратов с разной дозировкой одинакова;

фармакокинетика действующего вещества линейна в терапевтическом диапазоне.

Если лекарственная форма рекомендована для группового применения в смеси с кормом или водой, а действующее вещество (действующие вещества) дозируется (дозируются), и доза препарата рассчитывается на 1 л воды или 1 кг корма, то возможно изучение биоэквивалентности, в случае если концентрация действующего вещества (действующих веществ) в воспроизведенном ветеринарном лекарственном препарате отличается от концентрации действующего вещества (действующих веществ) в референтном ветеринарном лекарственном препарате, но не более чем на ±20%.

2.3. Кратность введения.

В протоколе исследования (испытания) биоэквивалентности должно содержаться научное обоснования выбора кратности введения референтного ветеринарного лекарственного препарата и воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика).

В большинстве случаев изучение биоэквивалентности предполагает однократное введение испытуемого ветеринарного лекарственного препаратов и референтного ветеринарного лекарственного препарата и применяется как для ветеринарных лекарственных препаратов с немедленным высвобождением действующего вещества, так и для ветеринарных лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением (контролируемое, пролонгированное и замедленное). При отсутствии научного обоснования для многократного введения, при составлении плана опыта следует выбрать однократное введение воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата, так как данный подход скорее позволяет выявить возможные различия в высвобождении действующего вещества из лекарственной формы и в его поступлении в системный кровоток.

Для ветеринарных лекарственных препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества, предназначенных для многократного введения и имеющих тенденцию к накоплению в организме, возможно изучать биоэквивалентность после многократного введения. В таком случае при планировании исследования (испытания) следует руководствоваться инструкцией по применению референтного ветеринарного лекарственного препарата. Для таких ветеринарных лекарственных препаратов важным параметром, который следует оценивать при изучении биоэквивалентности, является концентрация действующего вещества в крови при равновесном состоянии, определенная непосредственно перед введением следующей дозы любого ветеринарного лекарственного препарата (Ctrough).

Кроме того, изучать биоэквивалентность при многократном введении можно в следующих случаях:

имеет место насыщаемое выведение;

чувствительность аналитического метода недостаточна для получения статистически достоверных результатов, характеризующих фармакокинетику вещества в крови после однократного введения ветеринарного лекарственного препарата.

Однако, принимая во внимание, что исследования (испытания) с многократным введением менее чувствительны для определения различий в Сmax, их проведение допустимо только в том случае, если заявитель сможет однозначно доказать, что чувствительность аналитического метода не может быть улучшена, и что после приема однократной дозы ветеринарного лекарственного препарата точно измерить концентрацию исходного соединения невозможно, принимая во внимание при этом, что в исследованиях (испытаниях) биоэквивалентности допустимо, представив соответствующие обоснования, использовать дозы, превышающие терапевтические.

2.4. Путь введения.

При выборе пути введения испытуемого ветеринарного лекарственного препарата в рамках исследования (испытания) по изучению биоэквивалентности следует руководствоваться следующими правилами:

одинаковый путь и место введения для испытуемого ветеринарного лекарственного препарата и референтного ветеринарного лекарственного препаратоа;

если референтный ветеринарный лекарственный препарат выпускается в разных лекарственных формах, биоэквивалентность следует изучать для каждой лекарственной формы отдельно;

если для референтного ветеринарного лекарственного препарата предусмотрены разные пути введения, при планировании исследования (испытания) следует либо привести научное обоснование взаимозаменяемости разных путей введения (например, при подкожном и внутримышечном путях введения фармакокинетический профиль может быть сходным), либо проводить исследование (испытание) при всех рекомендованных путях введения (например, при внутривенном и внутримышечном путях введения фармакокинетика будет различной, поэтому их нельзя считать взаимозаменяемыми).

2.5. Дизайн исследования (испытания).

Независимо от того, какая схема введения референтного ветеринарного лекарственного препарата и испытуемого ветеринарного лекарственного препарата будет выбрана, дизайн исследования (испытания) должен быть описан в плане исследования (испытания) биоэквивалентности. При изучении биоэквивалентности (как при однократном, так и при многократном введении ветеринарного лекарственного препарата) наиболее часто используются перекрестный и параллельный дизайны; в некоторых случаях используют альтернативные схемы: повторный и последовательный дизайны.

2.5.1. Перекрестный дизайн.

Перекрестный дизайн предусматривает одновременное введение двум группам экспериментальных животных референтного ветеринарного лекарственного препарата и испытуемого ветеринарного лекарственного препарата и затем, после определенного периода времени, группы экспериментальных животных меняют местами.

Схематично перекрестный дизайн выглядит следующим образом:

группа I

группа II

период 1

испытуемый ветеринарный лекарственный препарат

референтный ветеринарный лекарственный препарат

период 2

референтный ветеринарный лекарственный препарат

испытуемый ветеринарный лекарственный препарат

Преимуществом перекрестного дизайна является то, что каждое экспериментальное животное последовательно получает и испытуемый ветеринарный лекарственный препарат и референтный ветеринарный лекарственный препарат, что позволяет снизить вероятность ошибки, обусловленной индивидуальной вариабельностью в распределении и выведении действующего вещества (действующих веществ). Перекрестный дизайн также позволяет провести опыт на небольшом количестве экспериментальных животных.

При планировании перекрестного дизайна необходимо гарантировать, что введенные в период 1 ветеринарные лекарственные препараты не повлияют на фармакокинетику препаратов в период 2, в противном случае исследование (испытание) даст ложные результаты. С этой целью продолжительность периода между обработками (период отмывки) должна быть такой, чтобы обеспечить максимально полное выведение действующего вещества (действующих веществ) и (или) его (их) метаболитов из организма животного, а также отсутствие остаточных физиологических эффектов от введения ветеринарных лекарственных препаратов в период 1, которые могут оказать влияние на фармакокинетику действующего вещества (действующих веществ) в период 2. Для большинства ветеринарных лекарственных препаратов рекомендовано устанавливать период между обработками не менее, чем шестикратный период полувыведения действующего вещества (действующих веществ) и (или) его (их) метаболитов.

При изучении биоэквивалентности ветеринарных лекарственных препаратов на основе эндогенных субстанций очень сложно количественно учесть эффект переноса, что может существенно исказить результаты. Продолжительность периода между обработками должна быть научно обоснована, а также базовый уровень эндогенного вещества в крови, определенный перед первым периодом обработки, должен соответствовать базовому уровню перед вторым периодом обработки.

2.5.2. Параллельный дизайн.

Параллельный дизайн предполагает одновременное введение двум группам экспериментальных животных испытуемого ветеринарного лекарственного препарата и референтного ветеринарного лекарственного препарата.

Схематично параллельный дизайн выглядит следующим образом:

группа I

группа II

период 1

испытуемый ветеринарный лекарственный препарат

референтный ветеринарный лекарственный препарат

Параллельный дизайн целесообразно использовать в следующих случаях:

действующее вещество и (или) его метаболиты вызывают определенные физиологические изменения в организме животного, которые впоследствии могут повлиять на фармакокинетику этого вещества при повторном введении;

действующее вещество и (или) его метаболиты имеют очень длительный период полувыведения или тенденцию к кумуляции в организме, в связи с чем повышается риск присутствия остаточных количеств ветеринарных лекарственных препаратов после первого периода обработки;

необходимость очень длительного периода между обработками, что может привести к существенным изменениям в физиологическом состоянии экспериментальных животных;

общий объем крови в организме экспериментального животного исключает возможность повторного исследования (испытания).

При использовании параллельного дизайна следует учитывать, что на результаты исследования (испытания) в значительной степени может повлиять индивидуальная вариабельность, в связи с чем количество экспериментальных животных в группе должно быть достаточным для получения однородных и статистически достоверных результатов.

2.5.3. Повторный дизайн.

Повторный дизайн предполагает, что как минимум один период обработки повторяется.

Повторный дизайн используют в случае, если стандартный перекрестный дизайн не позволяет получить приемлемые результаты без включения в эксперимент очень большого числа экспериментальных животных, что экономически нецелесообразно. При повторном дизайне может быть три или четыре периода обработок.

Схематично повторный дизайн выглядит следующим образом:

группа I

группа II

период 1

испытуемый ветеринарный лекарственный препарат

референтный ветеринарный лекарственный препарат

период 2

референтный ветеринарный лекарственный препарат

испытуемый ветеринарный лекарственный препарат

период 3

испытуемый ветеринарный лекарственный препарат

референтный ветеринарный лекарственный препарат

2.5.4. Последовательный дизайн.

При использовании последовательного дизайна одной группе экспериментальных животных последовательно вводится сначала один, а после периода отмывки другой ветеринарный лекарственный препарат. Такую схему введения нельзя использовать в исследованиях (испытаниях) на интенсивно растущих животных, так как необходим определенный интервал времени между введениями воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата. Рекомендации при планировании исследования (испытания) с последовательным дизайном аналогичны описанным выше для перекрестного дизайна, однако в случае последовательного дизайна вероятность получения ошибочных результатов выше, поэтому предпочтительнее использовать перекрестный или параллельный дизайны.

2.6. Биологическая модель.

Оценка биоэквивалентности ветеринарных лекарственных препаратов проводится только на целевых животных (животных, которым ветеринарный лекарственный препарат рекомендован инструкцией по применению референтного ветеринарного лекарственного препарата.

Если воспроизведенный ветеринарный лекарственный препарат (дженерик) и референтный ветеринарный лекарственный препарат рекомендуются для применения нескольким видам целевых животных, возможно проведение исследования (испытания) биоэквивалентности только на одном из указанных видов животных, если они относятся к теплокровным животным.

Если референтный ветеринарный лекарственный препарат выпускается в одной лекарственной форме, но с разным содержанием действующего вещества (действующих веществ) биоэквивалентность можно изучать на ветеринарном лекарственном препарате с одной концентрацией при условии, что ветеринарные лекарственные препараты с разным содержанием действующего вещества рекомендованы для одних и тех же видов животных; если ветеринарные лекарственные препараты с разным содержанием действующего вещества рекомендованы для разных видов животных, биоэквивалентность следует изучать отдельно для каждой концентрации на соответствующих видах целевых животных.

2.6.1. Критерии включения животных в исследования (испытания).

При исследовании (испытании) биоэквивалентности используют клинически здоровых животных.

В качестве экспериментальных животных могут использоваться животные обоего пола. Возраст животных, порода, масса, уровень продуктивности (для сельскохозяйственных животных) в опытной и контрольной группах должны быть аналогичными. Масса не должна выходить за пределы +20% для мелких животных и +10% для крупных животных от средней массы по группе.

Отобранным экспериментальным животным должны быть присвоены индивидуальные номера, позволяющие их идентифицировать в любой момент опыта. После предварительного отбора животных (по массе, возрасту, полу и т.п.) проводится их клиническое обследование, включающее осмотр и при необходимости биохимические исследования (испытания) крови и мочи, с целью допуска в опыт только клинически здоровых животных.

2.6.2. Помещения для животных.

Экспериментальные животные должны содержаться в одинаковых условиях в соответствии с зоогигиеническими нормативами для данного вида животных.

2.6.3. Организация кормления животных.

Экспериментальные животные должны получать сбалансированный доброкачественный корм и свободный доступ к воде в соответствии с нормативами содержания для данного вида животных. В день эксперимента доступ к корму и воде может быть ограничен в соответствии с задачами исследования (испытания). Ветеринарные лекарственные препараты для приема внутрь обычно испытывают натощак, если иное не предусмотрено инструкцией по применению референтного ветеринарного лекарственного препарата. Обычно рекомендуется период голодной выдержки не менее 8 часов до введения ветеринарных лекарственных препаратов.

2.6.4. Карантинирование.

Вновь поступившие животные должны быть подвергнуты карантину на срок не менее 2 недель. Экспериментальные животные в течение не менее чем 30 суток (птицы в течение 15 суток) до начала исследований (испытаний) и в период исследований (испытаний) не должны получать никаких ветеринарных лекарственных препаратов (в зависимости от того, какие исследования (испытания) проводились ранее на экспериментальных животных, этот период может быть увеличен).

2.6.5. Исключение животных из опыта.

Необходимость исключения части экспериментальных животных из опыта может возникнуть на любой стадии исследования (испытания). Необходимость исключения животных должна быть обоснована; если от исключенных животных уже были получены образцы биологического материала для исследования (испытания), должно быть принято научно обоснованное решение об исключении этих образцов из дальнейших анализов во избежание ошибочных результатов.

Для ряда ветеринарных лекарственных препаратов существует определенная степень вероятности потери части введенной дозы, например, вследствие рвоты. Для таких ветеринарных лекарственных препаратов в плане исследования (испытания) должна быть предусмотрена процедура компенсации (например, повторное введение или замена другим экспериментальным животным).

2.6.6. Количество экспериментальных животных.

В исследования (испытания) должны быть включены экспериментальные животные в количестве, достаточном для обеспечения статистической значимости исследования (испытания). Число животных в одной экспериментальной группе должно быть не менее 6, таким образом, для опыта с параллельным дизайном в эксперимент должно быть отобрано не менее 12 животных. Большее число экспериментальных животных может потребоваться для сравнения ветеринарных лекарственных препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров, а также при проведении исследований (испытаний) на животных, у которых не представляется возможным проводить многократный забор материала в необходимом количестве (птица, кошки). При планировании исследования (испытания) следует учитывать вероятные потери (вследствие болезни, гибели, неправильного дозирования и др.) отобранных в эксперимент животных, в связи с чем необходимо предусмотреть возможность замены выбывших животных.

3. Отбор биологических материалов

3.1. Материал для исследования (испытания).

В качестве биологического материала для исследования (испытания) биоэквивалентности используют сыворотку, плазму крови или цельную кровь. В том случае, если невозможно определить концентрацию действующего вещества (действующих веществ) и (или) его (их) метаболитов в плазме, сыворотке, цельной крови, то допускается определение действующего вещества (действующих веществ) и (или) его (их) метаболитов в тканях, в которых их возможно детектировать.

3.2. Отбор проб.

Отбор биологических материалов в каждый срок исследования (испытания) проводится в индивидуальные пробирки (флаконы, контейнеры), которые после закрытия должны немедленно маркироваться с указанием номера экспериментального животного, времени отбора пробы и наименования исследуемого ветеринарного лекарственного препарата или кодироваться в соответствии с планом исследования (испытания). Если иное не предусмотрено спецификой исследуемых ветеринарных лекарственных препаратов, образцы биоматериала замораживают и хранят в замороженном виде до момента исследования (испытания). Биологический материал с сопроводительным документом, в котором указывают номера экспериментальных животных, их пол, возраст, массу, соответствующие маркировке на пробирке, передают в лабораторию для исследования (испытания).

3.3. Объем проб.

Объем пробы биоматериала, необходимый для исследования (испытания), определяется исходя из потребностей аналитического метода и конкретного вида экспериментальных животных, на которых проводится исследование (испытание). Половина отобранной пробы используется для анализа, другая половина хранится на случай арбитражного контроля в замороженном виде в течение периода времени, установленного протоколом исследования (испытания), но не менее 2 месяцев с момента проведения анализа.

4. Схема отбора проб

Схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующего вещества – время». Выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой: не менее 3-х точек для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее 5 точек для фазы ее снижения (исключение составляют ветеринарные лекарственные препараты для внутривенного введения). Для получения достоверного значения Сmax отбор образцов крови в районе Тmax должен быть достаточно частым. Продолжительность отбора проб определяется предполагаемым фармакокинетическим профилем действующего вещества. Для ветеринарных лекарственных препаратов с быстрым высвобождением общая продолжительность отбора проб определяется, исходя из следующих критериев:

продолжительность отбора проб должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения;

величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» от нуля до момента отбора последней пробы (AUCt) для усредненного фармакокинетического профиля должна составлять не менее 80 % от полной площади (от нуля до бесконечности, AUC∞).

В случае лекарственных форм ветеринарных лекарственных препаратов пролонгированного действия продолжительность наблюдения должна обеспечивать сравнение ветеринарных лекарственных препаратов в период, когда концентрация действующего вещества (действующих веществ) постоянна (относительно постоянна), а также в период последующего снижения концентрации. Время наблюдения за уровнем вещества в этой фазе должно быть, как минимум в 4 раза больше периода полувыведения.

Если планируется многократное введение ветеринарных лекарственных препаратов, отбор проб обязательно должен проводиться перед очередным введением ветеринарного лекарственного препарата. Также схему отбора проб следует планировать таким образом, чтобы продемонстрировать достижение равновесного состояния.

Для эндогенных соединений схема отбора образцов должна позволить описать их фоновое содержание для каждого животного в каждом периоде. Как правило, такое определение возможно путем отбора 2-3 образцов до приема ветеринарного лекарственного препарата. Иногда, чтобы учесть циркадные колебания фонового содержания эндогенного соединения, требуется регулярно определять его концентрацию в течение 1-2 дней до приема ветеринарного лекарственного препарата.

5. Определение аналита (маркера)

Маркером для установления биоэквивалентности обычно является исходное действующее вещество ветеринарного лекарственного препарата, так как в большинстве случаев его максимальная концентрация скорей позволяет выявить возможные различия в биодоступности испытуемого ветеринарного лекарственного препарата и референтного ветеринарного лекарственного препарата, чем Сmax метаболита. Рекомендуется определять общую концентрацию анализируемого вещества, как связанного с протеинами, так и присутствующего в свободной форме.

При оценке биоэквивалентности комбинированных ветеринарных лекарственных препаратов следует определять концентрацию каждого действующего вещества, входящего в состав ветеринарного лекарственного препарата.

Если исходное действующее вещество является про-лекарством, его концентрации в крови незначительны и эффективность ветеринарного лекарственного препарата определяется активным метаболитом (активными метаболитами), при изучении биоэквивалентности следует определять активный метаболит (активные метаболиты).

Установление биоэквивалентности, основанное на определении концентрации метаболита (метаболитов), в каждом случае должно быть обосновано с учетом того, что цель исследования (испытания) биоэквивалентности – сравнение характеристик in vivo воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата. В частности, если метаболиты играют значительную роль в общей активности действующего вещества, необходимо определять концентрации как исходного вещества, так и активного метаболита и оценивать их раздельно.

Если действующее вещество состоит из двух и более изомеров (или подвергается изомеризации, попадая в организм), которые обладают разной фармакокинетикой и фармакодинамическими свойствами, следует изучать фармакокинетику каждого изомера по отдельности и предусмотреть для этого соответствующие хиральные (стереоспецифические) методы анализа. Если только один из изомеров обладает фармакологической активностью (фармакологическая активность второго изомера низкая или полностью отсутствует), то достаточно подтвердить биоэквивалентность только для активного изомера.

6. Аналитический метод

Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных данных о концентрации действующего вещества (действующих веществ) с учетом чувствительности метода, отвечающего общим требованиях избирательности, точности, воспроизводимости. Метод должен позволять определять концентрации аналита, соответствующие терапевтическим уровням (нижняя градуировочная концентрация должна быть не более 5 % от Сmax) и быть линейным в ожидаемом диапазоне концентраций.

Для получения надежных результатов, поддающихся удовлетворительной интерпретации, необходимо подробно описать используемые биоаналитические методики, полностью их валидировать и документировать. В каждом аналитическом цикле в рамках исследования (испытания) необходимо подтвердить пригодность методики с использованием образцов для контроля качества.

Следующие аспекты, характеризующие аналитический метод, должны быть отражены в финальном отчете:

линейность в необходимом диапазоне концентраций;

эффекты биосубстрата;

предел детектирования (LOD);

предел количественного детектирования (LOQ);

специфичность (селективность);

точность;

прецизионность;

стабильность аналита в процессе анализа;

степень экстракции аналита из биосубстрата.

Поскольку поддающаяся обнаружению концентрация до приема препарата должна составлять не менее 5 % от Cmax, нижний предел количественного определения методики должен обеспечивать определение концентрации ≤5 % от Cmax.

7. Анализ фармакокинетических данных

Оценка биодоступности ветеринарного лекарственного препарата или его основного биологически активного метаболита (если исследуемые ветеринарные лекарственные препараты представляют собой про-лекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, оцененных непосредственно по данным «концентрация (С) – время (t)» для воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата.

7.1. Однократное введение ветеринарных лекарственных препаратов.

Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация – время» – AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией аналита – AUCt, так и в пределах от 0 до бесконечности – AUC∞), максимальной концентрации (Сmax) и времени ее достижения (tmax) следует оценивать внемодельными (некомпраментальными) методами по данным зависимости «концентрация – время», установленным у каждого животного для каждого из изучаемых ветеринарных лекарственных препаратов. Значения параметров Сmax и tmax оценивают как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину AUCt рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUC∞ определяют по формуле: AUC∞ = AUCt + Сt/kel, где Ct и kel – расчетные значения концентрации ветеринарного лекарственного препарата в последней пробе и константы элиминации, соответственно. Для вычисления Ct и kel конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.

При достаточной длительности наблюдения, когда AUCt > 80 % AUC∞, для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUCt, а при условии, что AUCt < 80 % AUC∞ – значения AUC∞.

Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление индивидуальных отношений AUCt или AUC∞ (соответственно f' и f – оценки относительной степени всасывания) и Сmах (f") – для любых лекарственных форм, а для форм пролонгированного действия – продолжительность периода времени, в течение которого концентрация ветеринарного лекарственного препарата превышает 75 % от Сmах (T>75%Сmах).

7.2. Многократное введение ветеринарных лекарственных препаратов.

В тех случаях, когда ввиду недостаточной чувствительности аналитического метода получить полноценные фармакокинетические профили после однократного введения ветеринарного лекарственного препарата невозможно, действующее вещество (действующие вещества) накапливается в организме, а также когда внутрииндивидуальная вариабельность концентрации ветеринарного лекарственного препарата при однократном введении выше, чем при его длительном введении, оценка биоэквивалентности ветеринарных лекарственных препаратов проводится после их многократного введения.

В условиях достижения равновесного состояния (ss), реализующихся при повторяющемся введении ветеринарных лекарственных препаратов в одинаковой дозе с одним и тем же интервалом дозирования (τ), индивидуальные фармакокинетические профили следует охарактеризовать значениями площади под кривой «концентрация – время» в пределах интервала дозирования после установления стационарного распределения препарата – AUCτ,ss, Cmax, значениями минимальной концентрации (Cmin – концентрация в конце интервала дозирования), Сtrough (концентрация вещества в равновесном состоянии непосредственно перед введением следующей дозы), а также разности между значениями Сmах и Cmin, отнесенной к средней стационарной концентрации (Css = AUCτ,ss/τ). Также вычисляют индивидуальные значения отношений AUCτ,ss и Сmах для исследуемого ветеринарного лекарственного препарата и препарата сравнения (соответственно f' и f").

Для форм пролонгированного действия рассчитываются продолжительность периода времени, в течение которого концентрация действующего вещества ветеринарного лекарственного препарата превышает среднее значение Css (T>Css), а также T>75%Сmах.

8. Статистическая оценка биоэквивалентности

Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам сравнения, выбранным в соответствии со схемой введения ветеринарного лекарственного препарата (однократное и многократное введение) и его лекарственной формой (обычная или пролонгированного действия).

Первостепенное значение для оценки биоэквивалентности имеет минимизация риска ложноположительного результата биоэквивалентности. Статистический анализ испытания биоэквивалентности должен подтвердить маловероятность клинически значимого различия между биодоступностью воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата.

Статистический метод для анализа биоэквивалентности основывается на определении 90 % доверительного интервала для отношений логарифмически преобразованных средних арифметических (воспроизведенный ветеринарный лекарственный препарат (дженерик) / референтный ветеринарный лекарственный препарат) рассматриваемых фармакокинетических параметров, а также на выполнении двух односторонних тестов при 5 % уровне значимости.

Статистический анализ проводят в предположении о логнормальном распределении параметров AUC и Cmax нормальном распределении остальных параметров за исключением tmax. В предположении о логнормальном распределении, сравнение средних значений параметров для исследуемого воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата проводится на основе мультипликативной модели, а доверительные интервалы строятся для отношений соответствующих средних значений.

Все фармакокинетические параметры, которые непосредственно зависят от концентрации (AUC и Cmax), следует преобразовать логарифмированием, используя десятичные или натуральные логарифмы. Выбор вида логарифмов (десятичные или натуральные) должен оставаться неизменным и указываться в отчете исследования (испытания). Преобразованные логарифмированием фармакокинетические параметры, зависимые от концентрации, необходимо оценивать с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).

Для обычной рандомизированной перекрестной схемы статистическая модель дисперсионного анализа должна включать следующие факторы, вносящие вклад в наблюдаемую вариацию данных:

различия между ветеринарными лекарственными препаратами;

индивидуальные различия между экспериментальными животными (межиндивидуальные различия);

последовательность введения ветеринарных лекарственных препаратов;

периоды исследования (испытания).

Дисперсионный анализ применяется для проверки гипотез о статистической значимости вклада каждого из указанных факторов в наблюдаемую вариабельность. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации используется при расчете доверительного интервала для отношения средних значений соответствующего параметра.

Для анализа показателей биоэквивалентности, преобразованных логарифмированием, рекомендуются параметрические методы, то есть методы, основанные на законе нормального распределения.

Общий принцип заключается в построении 90% доверительного интервала для величины μT-μR, который позволяет сделать вывод о фармакокинетической эквивалентности, если данный доверительный интервал находится в границах принятых предельных значений. Принцип параметрических доверительных интервалов означает, что их определение равнозначно проведению двух односторонних тестов для гипотезы при 5 % уровне статистической значимости.

Полученные антилогарифмы доверительных интервалов составляют 90 % доверительный интервал для соотношения среднегеометрических значений воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата.

Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90 % доверительных интервалов для отношений соответствующих средних значений для воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата. Ветеринарные лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного доверительного интервала для AUCt или AUC∞, а также AUCτ,ss находятся в пределах 80 – 125 %. Для ветеринарных лекарственных препаратов с Cmax, характеризующихся большей вариабельностью (30 % и более), эти пределы составляют 75 – 133%.

Допустимый интервал для AUC ветеринарных лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует сузить до 90,00 – 111,11 %. Поскольку Cmax занимает особое место с точки зрения эффективности, безопасности и мониторинга концентрации ветеринарного лекарственного препарата, допустимый интервал для данного параметра также следует сузить до 90,00 – 111,11 %. Действующее вещество следует относить к ветеринарным лекарственным препаратам с узким терапевтическим диапазоном, исходя из клинических соображений.

При проведении оценки биоэквивалентности может быть обнаружено, что у одного или нескольких экспериментальных животных различия между параметрами или их отношениями значимо отличаются от таковых у основной группы экспериментальных животных (резко выделяющиеся наблюдения – «outliers»). Выявление таких наблюдений проводится при помощи специальных статистических тестов. Для демонстрации наличия таких наблюдений приводятся графики индивидуальных стандартизованных различий (центрированных по среднему значению и нормированных по стандартному отклонению).

Резко выделяющиеся наблюдения могут не приниматься в расчет при оценке биоэквивалентности при условии, что справедливость исключения этих данных доказана.

9. План исследования (испытания) биоэквивалентности

План исследования (испытания) биоэквивалентности должен содержать следующую информацию:

наименование исследования (испытания);

наименование организации, проводящей исследование (испытание), ее место нахождения (адрес юридического лица) и адрес места проведения исследования (испытания) (в случае если адреса различаются);

фамилию, имя, отчество (при наличии) руководителя исследования (испытания), и лиц, участвующих в проведении исследований (испытаний);

цель исследования (испытания);

задачу исследования (испытания);

срок начала и планируемый срок окончания исследования (испытания);

сведения об референтном ветеринарном лекарственном препарате: торговое наименование ветеринарного лекарственного препарата, международное непатентованное наименование (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование, либо химическое наименование, содержание действующего вещества, лекарственная форма, номер серии, срок годности, полное наименование разработчика и производителя ветеринарного лекарственного средства;

сведения о воспроизведенном ветеринарном лекарственном препарате (дженерике): торговое наименование ветеринарного лекарственного препарата, международное непатентованное наименование (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование, либо химическое наименование, содержание действующего вещества, лекарственная форма, перечисление вспомогательных веществ, номер серии, объем серии, дата производства, срок годности, полное наименование разработчика и производителя ветеринарного лекарственного средства;

принципы использования экспериментальных животных, а также обоснование выбора используемых в исследовании (испытании) видов экспериментальных животных, их возраста, пола, массы тела, критерии включения или исключения экспериментальных животных, порядка их замены;

методы исследования (испытания) с обоснованием их выбора;

выбор аналита и обоснование этого выбора;

дизайн исследования (испытания) и его обоснование;

количество экспериментальных животных в группе, способа (способов) и пути (путей) введения экспериментальным животным исследуемого ветеринарного лекарственного препарата, кратности применения и продолжительности фазы исследования (испытания) на экспериментальных животных и аналитической фазы, периодичности оценки состояния экспериментальных животных и отбора проб, оцениваемые показатели в процессе исследования (испытания) и методики их оценки, обоснование их выбора;

правовые нормы исследования (испытания);

описание биологического материала, отбираемого для проведения исследования (испытания), способов его отбора и хранения, их обоснование;

описание аналитического метода;

описание методов фармакокинетического анализа;

описание процедур статистического анализа и оценки биоэквивалентности с указанием использованных программных средств;

описание критериев биоэквивалентности;

порядок внесения изменений в план исследования (испытания);

порядок составления отчета по данному виду исследования (испытания);

библиографические данные и другая дополнительная информация (в случае наличия).

План исследования (испытания) биоэквивалентности должен быть подписан всеми лицами, участвующими в проведении исследования (испытания) по изучению биоэквивалентности с указанием должности и места работы.

Вносимые изменения в документ, определяющий порядок проведения исследования (испытания) биоэквивалентности, утверждаются руководителем исследования (испытания), а отклонения от документа, определяющего порядок проведения исследования (испытания) (незапланированные события, непредвиденные обстоятельства, упущения), записываются, пронумеровываются, подписываются, датируются в приложении с указанием причин и оценкой влияния на результаты исследования (испытания).

10. Финальный отчет

Отчет об исследовании (испытании) биоэквивалентности должен содержать утвержденный план проведения исследований (испытаний), отклонения от плана исследования (испытания) (если они имели место) и всю документацию по проведению исследования (испытания).

В отчете по изучению биоэквивалентности должна быть представлена следующая информация:

наименование исследования (испытания);

дата и номер, позволяющие идентифицировать данный отчет;

наименование организации, проводящей исследование (испытание), ее место нахождения (адрес юридического лица) и адрес места проведения исследования (испытания) (в случае если адреса различаются);

фамилия, имя, отчество (при наличии), должность и ученая степень (при наличии) руководителя исследования (испытания) и лиц, участвующих в проведении исследований (испытаний);

даты начала и завершения исследования (испытания);

цель и задачи исследования (испытания);

резюме – краткое описание проведенного исследования (испытания) и полученных результатов;

оглавление, включая перечень приложений, таблиц;

перечень сокращений и при необходимости терминов, используемых в отчете;

сведения о референтном ветеринарном лекарственном препарате: торговое наименование ветеринарного лекарственного препарата, международное непатентованное наименование (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование, либо химическое наименование, содержание действующего вещества, лекарственная форма, номер серии, срок годности, полное наименование разработчика и производителя ветеринарного лекарственного средства;

сведения о воспроизведенном ветеринарном лекарственном препарате (дженерике): торговое наименование ветеринарного лекарственного препарата, международное непатентованное наименование (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование, либо химическое наименование, содержание действующего вещества, лекарственная форма, перечисление вспомогательных веществ, номер серии, объем серии, дата производства, срок годности, полное наименование разработчика и производителя ветеринарного лекарственного средства;

вид, возраст, количество экспериментальных животных в каждой группе, пол, показатели массы тела, источник питания; при необходимости – причины исключения животных из опыта;

дизайн исследования (испытания), режим дозирования, кратность и путь введения референтного ветеринарного лекарственного препарата и воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика);

описание хода исследования (испытания) с указанием использованных материалов и методов;

описание использованного способа расчета фармакокинетических параметров;

обоснование исключения резко выделяющихся результатов (при необходимости);

результаты определения содержания действующего вещества (действующих веществ) в биологическом материале, полученные для каждого экспериментального животного, соответствующие средние значения и величины стандартных отклонений;

статистические критерии, использованные для оценки биоэквивалентности, и результаты этой оценки. Для каждого из сравниваемых ветеринарных лекарственных препаратов необходимо представить все значения индивидуальных концентраций и фармакокинетических параметров, наряду с данными описательной статистики, включая геометрическое среднее, медиану, арифметическое среднее, стандартное отклонение, коэффициент вариации, максимальные и минимальные значения. Индивидуальные кривые «концентрация – время» следует представить на линейной или логарифмической шкалах. Необходимо описать метод получения фармакокинетических параметров из исходных данных и количество точек в терминальной логарифмической фазе, использованных для оценки константы скорости терминальной элиминации (которая используется для достоверной оценки AUC0–∞);

обсуждение результатов исследований (испытаний) и выводы.

В качестве приложения к отчету по изучению биоэквивалентности должен быть представлен аналитический отчет, который должен содержать:

обоснование выбора аналита и метода определения аналита в биосубстрате;

описание использованного оборудования, средств измерения и реактивов;

описание метода;

описание пробоподготовки;

метрологические характеристики метода;

фактические результаты, полученные в процессе валидации метода;

хроматограммы, подтверждающие представленные результаты валидации (стандартные образцы во всем испытанном диапазоне концентраций, контрольные образцы, стандартные образцы в биосубстрате);

опытные хроматограммы, включая контрольные образцы биоматериала, полученные до начала исследования (испытания) – «нулевые пробы», подтверждающие представленные результаты исследования (испытания).

11. Список обозначений

AUC – площадь под кривой «концентрация действующего вещества – время»;

AUCt – площадь под кривой «концентрация действующего вещества – время» в интервале времени от 0 до момента (t) отбора последней пробы биоматериала;

AUC∞ – площадь под кривой «концентрация действующеговещества – время» в интервале времени от 0 до бесконечности;

AUCτ,ss – площадь под кривой «концентрация действующего вещества – время» в пределах интервала дозирования в стационарных условиях (ss) при многократном введении ветеринарного лекарственного препарата;

С – концентрация действующего вещества;

Сmax – максимальная концентрация действующего вещества;

Cmin – минимальная концентрация действующего вещества;

Css – средняя концентрация действующего вещества в стационарных условиях;

Сt – концентрация действующего вещества в момент t;

Ctrough – концентрация вещества в равновесном состоянии непосредственно перед введением следующей дозы;

CV – коэффициент вариации;

f – относительная степень всасывания (относительная биодоступность) ветеринарного лекарственного препарата, определяемая отношением AUC∞,T/AUC∞,R;

f' – относительная степень всасывания ветеринарного лекарственного препарата, определяемая отношением AUCtT/AUCтR или AUCτ,ss,T/AUCτ,ss,R;

f" – отношение Сmax,T/СmaxR;

kel – константа элиминации ветеринарного лекарственного препарата;

t – время от момента приема (введения) ветеринарного лекарственного препарата;

tmax – время достижения максимальной концентрации действующего вещества;

R – оригинальный (референтный) ветеринарный лекарственный препарат;

Т – воспроизведенный ветеринарный лекарственный препарат (дженерик);

T1/2 – период полувыведения ветеринарного лекарственного препарата;

T>Css – период времени, в течение которого концентрация ветеринарного лекарственного препарата превышает Css;

T>75%Cmax – период времени, в течение которого концентрация ветеринарного лекарственного препарата превышает 75% от Сmах;

µТ – генеральное среднее показателя для воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика);

µR – генеральное среднее показателя для референтного ветеринарного лекарственного препарата;

σ2 – средний квадрат «ошибки», или остаточная внутрииндивидуальная вариация;

τ – интервал дозирования.

______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 13

к Правилам регулирования

обращения ветеринарных лекарственных средств

на таможенной территории

Евразийского экономического союза

ФОРМА

периодического отчета о безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного препарата

ПЕРИОДИЧЕСКИЙ ОТЧЕТо безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного препарата 1

Общие положения

1.1. Торговое наименование ветеринарного лекарственного препарата:

______________________________________________________________

1.2. Международное непатентованное наименование (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование, либо химическое наименование _________________________________________________

1.3. Полное наименование правообладателя, его место нахождения (для юридического лица: полное наименование, адрес юридического лица и адрес (адреса) места осуществления деятельности (в случае если адреса различаются); для физического лица, зарегистрированного в качестве индивидуального предпринимателя: фамилия, имя и отчество (при наличии), место жительства и адрес (адреса) места осуществления деятельности (в случае если адреса различаются) ____________________________________________________________________________________________________________________________

1.4. Регистрационный номер ветеринарного лекарственного препарата ______________________________________________________________

1.5. Дата регистрации ветеринарного лекарственного препарата________

1.6. Период отчета по безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного препарата (далее – периодический отчет):

с ___ _______________20__г. по ___ ______________ 20___г.

1.7. Дата предоставления периодического отчета: __ __________ 20__г.

1.8. Периодический отчет представлен:____________________________ ______________________________________________________________

(должность, фамилия, имя, отчество (при наличии), подпись)

2. Регистрационный статус

2.1. Информация о странах, в которых обращается ветеринарный лекарственный препарат 2 в соответствии с условиями регистрации ветеринарного лекарственного препарата за период отчетности:

Страна 3

Торговое наименование ветеринарного лекарственного препарата

Дата регистрации ветеринарного лекарственного препарата

Дата последнего подтверждения регистрации ветеринарного лекарственного препарата

Отличия, содержащиеся в инструкциях по применению ветеринарного лекарственного препарата в зарубежных странах (показания, противопоказания, режим дозирования),

животным, указанным в инструкции по применению ветеринарного лекарственного препарата, находящегося в обращении на таможенной территории Евразийского экономического союза

(далее – Союз)

1

2

3

4

5

2.2. Информация об отказах в регистрации ветеринарного лекарственного препарата по причине не подтверждения его качества, безопасности и (или) эффективности, либо если риск причинения вреда здоровью животного вследствие применения ветеринарного лекарственного препарата превысил его эффективность 4 за период отчетности:

Страна 3

Торговое наименование ветеринарного лекарственного препарата

Дата отказа в регистрации

ветеринарного лекарственного препарата

Основания, послужившие отказом в регистрации ветеринарного лекарственного препарата

1

2

3

4

2.3. Информация о приостановлении обращения серии ветеринарного лекарственного препарата или о приостановлении обращения ветеринарного лекарственного препарата по причинам, связанным с несоответствием качества выпускаемого в обращение производителем ветеринарного лекарственного средства ветеринарного лекарственного препарата требованиям нормативного документа на ветеринарное лекарственное средство, безопасностью и (или) эффективностью:

Страна 3

Торговое наименование ветеринарного лекарственного препарата

Дата приостановления обращения ветеринарного лекарственного препарата (серии ветеринарного лекарственного препарата)

Причина приостановления обращения ветеринарного лекарственного препарата (серии ветеринарного лекарственного препарата)

Основания для возобновления разрешения обращения ветеринарного лекарственного препарата (серии ветеринарного лекарственного препарата)

Комментарии

1

2

3

4

5

6

2.4. Информация о принятых решениях о внесении изменений в инструкцию по применению ветеринарного лекарственного препарата и нормативный документ на ветеринарное лекарственное средство за период отчетности:

а) лекарственная форма с указанием наименований и количественного содержания фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ;

б) показания для применения;

в) противопоказания для применения;

г) режим дозирования, способ применения, при необходимости время применения ветеринарного лекарственного препарата, продолжительность лечения;

д) меры предосторожности при применении;

е) симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке;

ж) указание, при необходимости, особенностей действия ветеринарного лекарственного препарата при первом применении или после его отмены;

з) описание, при необходимости, действий ветеринарного врача (ветеринарного фельдшера), владельца животного при пропуске приема одной или нескольких доз ветеринарного лекарственного препарата;

и) побочные действия, возможные нежелательные реакции при применении ветеринарного лекарственного препарата;

к) взаимодействие с другими ветеринарными лекарственными препаратами и (или) кормами и (или) кормовыми добавками;

л) сроки выведения остаточных количеств действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов из организма продуктивных животных;

м) условия хранения и срок годности;

н) особенности применения беременным животным, животным в период лактации, молодняку животных.

Страна 3

Дата внесения изменений в инструкцию по применению ветеринарного лекарственного препарата и нормативный документ на ветеринарное лекарственное средство

Изменения, которые внесены в инструкцию по применению ветеринарного лекарственного препарата и нормативный документ на ветеринарное лекарственное средство

Основание для внесения изменения в инструкцию по применению ветеринарного лекарственного препарата и нормативный документ на ветеринарное лекарственное средство

1

2

3

4

2.5. Информация о количестве ветеринарного лекарственного препарата, поступившего в обращение на территории государств – членов Союза (далее – государства-члены) и на территории других стран за период отчетности 5:

Страна 3

Потребительская упаковка

с указанием количества

(г, кг, мл, л, доз и др.) ветеринарного лекарственного препарата 6

Количество ветеринарного лекарственного препарата, поступившего в обращение

Наименование административных единиц государств-членов, на территории которых осуществляется реализация ветеринарного лекарственного препарата 7

1

2

3

4

3. Информация о серьезных нежелательных реакциях (СНР), непредвиденных нежелательных реакциях (ННР) и побочном действии (ПД), выявленных за период отчетности 8

3.1. Количество всех СНР, ННР и ПД, сообщения о которых поступили за период отчетности:

Критерии по неблагоприятным реакциям (указываются по степени их тяжести)

Количество сообщений, полученных от

ветеринарных врачей (ветеринарных фельдшеров)

Количество сообщений, полученных по данным собственных исследований (испытаний)

Количество сообщений, полученных от

уполномоченных органов государств-членов

Количество сообщений, полученных от потребителей

Количество сообщений, описанных в научных журналах

1

2

3

4

5

6

СНР

ННР

ПД

Всего

3.2. Информация о влиянии СНР, ННР и ПД на различные системы организма животного за период отчетности:

Системы организма, в которых отмечалось проявление СНР, ННР и ПД

Кол-во СНР

% от общего кол-ва СНР

Кол-во ННР

% от общего кол-ва ННР

Кол-во ПД

% от общего кол-ва ПД

Описание СНР, ННР, ПД

Информация о действиях ветеринарных врачей (ветеринарных фельдшеров) при выявлении СНР, ННР и ПД 9

Центральная нервная и периферическая нервная системы, включая органы чувств

Сердечно-сосудистая система

Выделительная система

Дыхательная система

Пищеварительная система

Репродуктивная система и молочные железы, включая тератогенное и эмбриотоксическое действие

Опорно-двигательная система

Иммунная система

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Прочие системы

Всего

3.3. Информация о серьезных нежелательных реакциях (СНР)10, за исключением случаев, приведших к гибели животных, (по каждому случаю) с указанием следующих данных:

а) страна;

б) вид, возраст и пол животного;

в) суточная или разовая доза ветеринарного лекарственного препарата (доза и способ применения (путь введения));

г) дата возникновения СНР (если эта информация отсутствует, указывают дату начала применения ветеринарного лекарственного препарата);

д) начало и окончание лечения или его продолжительность;

е) описание СНР;

ж) исход СНР (осложнения, неизвестно);

з) место выявления СНР (наименование субъекта обращения ветеринарного лекарственного препарата, его место нахождения);

и) анамнез;

к) результаты клинических исследований (испытаний) (при наличии);

л) результаты лабораторных исследований (испытаний) (при наличии);

м) комментарии11.

3.3.1. Выявление риска угрозы жизни и причинения вреда здоровью животного при применении ветеринарного лекарственного препарата в период беременности и лактации по каждому случаю с указанием данных, указанных в пункте 3.3 настоящего отчета.

3.3.2. Выявление случаев передачи инфекционных болезней животных через ветеринарный лекарственный препарат по каждому случаю с указанием данных, указанных в пункте 3.3 настоящего отчета.

3.3.3. Информация о СНР, послужившей основанием для решений компетентных в сфере обращения ветеринарных лекарственных средств органов третьих стран:

а) страна;

б) описание СНР;

в) результаты клинических исследований (испытаний) (при наличии);

г) результаты лабораторных исследований (испытаний) (при наличии);

д) решение компетентных в сфере обращения ветеринарных лекарственных средств органов третьих стран;

е) комментарии.

3.3.4. Выявление особенностей взаимодействия ветеринарного лекарственного препарата с другими ветеринарными лекарственными препаратами, имеющих определенную или вероятную причинно-следственную связь с применением ветеринарного лекарственного препарата, не описанного в инструкции по применению ветеринарного лекарственного препарата и представляющего угрозу для жизни и здоровья животных, либо делающего невозможным применение данного ветеринарного лекарственного препарата с другим ветеринарным лекарственным препаратом (фармацевтическая несовместимость), по каждому случаю с указанием следующих данных:

а) страна;

б) место выявления (наименование субъекта обращения ветеринарного лекарственного средства, его место нахождения);

в) вид, возраст и пол животного;

г) анамнез;

д) суточная или разовая доза ветеринарного лекарственного препарата (доза и путь введения);

е) продолжительность курса применения;

ж) другие ветеринарные лекарственные препараты, применяемые животному, включая ветеринарные лекарственные препараты, применявшиеся владельцем животного самостоятельно (по собственному решению) с указанием названия ветеринарного лекарственного препарата, дозы, способа применения, даты начала и окончания применения;

з) дата обнаружения СНР;

и) описание СНР;

к) результаты клинических исследований (испытаний) (при наличии);

л) результаты лабораторных исследований (испытаний) (при наличии);

м) комментарии.

3.4. Информация о СНР, приведших к гибели животных 12, представляемая по каждому случаю с указанием следующих данных:

а) страна;

б) место выявления СНР (наименование субъекта обращения ветеринарного лекарственного средства, его место нахождения);

в) вид, возраст и пол животного;

г) анамнез;

д) суточная или разовая доза ветеринарного лекарственного препарата (доза и способ применения (путь введения));

е) продолжительность курса применения;

ж) результаты клинических исследований (испытаний) (при наличии);

з) результаты лабораторных исследований (испытаний) (при наличии);

и) результаты патологоанатомических исследований (испытаний) (при наличии);

к) комментарии.

3.4.1. Выявление случаев передачи инфекционных болезней животных через ветеринарный лекарственный препарат по каждому случаю с указанием данных, указанных в пункте 3.4 настоящего отчета.

3.4.2. Информация о СНР, послуживших основанием для решений компетентных в сфере обращения ветеринарных лекарственных средств органов третьих стран:

а) страна;

б) описание СНР;

в) результаты клинических исследований (испытаний) (при наличии);

г) результаты лабораторных исследований (испытаний) (при наличии);

д) решение компетентных в сфере обращения ветеринарных лекарственных средств органов третьих стран;

е) комментарии.

4. Информация о результатах исследований (испытаний) в областибезопасности и эффективности ветеринарных лекарственных препаратов 13за период отчетности, а также иная информация

4.1. Информация о проводимых доклинических 14 и клинических 15 исследованиях (испытаниях) ветеринарного лекарственного препарата за период отчетности 16:

Страна

Цель проведения исследо­ваний (испытаний)

Этап прове­дения исследо­вания или информация о завершении исследований (испытаний)

Количество животных, участвующих в исследовании (испытании)

Количество случаев возникновения побочного действия в период исследований (испытаний)

Количество случаев возникновения нежелательных реакций в период исследований (испытаний)

Результаты проведенных исследований (испытаний) 17

лабора­торных

клини­ческих

1

3

4

5

6

7

8

4.2. Иная информация (с описанием).

4.2.1. Информация, касающаяся:

4.2.1.1. Случаев применения ветеринарного лекарственного препарата по не содержащимся в инструкции по применению показаниям.

4.2.1.2. Выявления ошибок применения ветеринарного лекарственного препарата ветеринарными врачами (ветеринарными фельдшерами) и (или) владельцами животных вследствие неправильной интерпретации сведений его инструкции по применению ветеринарного лекарственного препарата, по каждому случаю с указанием следующих данных:

а) страна;

б) место выявления (наименование субъекта обращения ветеринарного лекарственного средства, его место нахождение);

в) вид, возраст и пол животного;

г) анамнез;

д) суточная или разовая доза ветеринарного лекарственного препарата (доза и способ применения (путь введения));

е) продолжительность курса применения ветеринарного лекарственного препарата;

ж) описание ошибки применения ветеринарного лекарственного препарата;

з) комментарии.

4.2.1.3. Эффективности при применении, превышающем курс лечения, указанный в инструкции по применению ветеринарного лекарственного препарата.

4.2.1.4. Обнаружения остаточных количеств действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов в сырье животного происхождения, при соблюдении требований инструкции по применению ветеринарного лекарственного препарата.

4.2.1.5. Выявления случаев неблагоприятного воздействия ветеринарного лекарственного препарата на окружающую среду и (или) человека.

4.2.2. Информация о количестве случаев и причинах неэффективности ветеринарного лекарственного препарата.

4.2.2.1. О выявлении резистентности возбудителя заразных болезней животных при применении антибактериальных, противовирусных и противопаразитарных ветеринарных лекарственных препаратов по каждому случаю с указанием следующих данных:

а) страна;

б) место выявления (наименование субъекта обращения ветеринарного лекарственного средства, его место нахождения);

в) вид, возраст и пол животного;

г) анамнез;

д) суточная или разовая доза ветеринарного лекарственного препарата (доза и способ применения (путь введения));

е) продолжительность курса применения;

ж) результаты клинических исследований (испытаний) (при наличии);

з) результаты лабораторных исследований (испытаний) (при наличии);

и) результаты патологоанатомических исследований (испытаний) (при наличии);

к) комментарии.

4.2.2.2. О выявлении информации об отсутствии эффекта, указанного в инструкции по применению ветеринарного лекарственного препарата, по каждому случаю с указанием следующих данных:

а) страна;

б) место выявления (наименование субъекта обращения ветеринарного лекарственного средства, его место нахождения);

в) вид, возраст и пол животного;

г) анамнез;

д) суточная или разовая доза ветеринарного лекарственного препарата (доза и способ применения (путь введения));

е) продолжительность курса применения;

ж) результаты клинических исследований (испытаний) (при наличии);

з) результаты лабораторных исследований (испытаний) (при наличии);

и) описание отсутствия эффекта;

к) комментарии.

4.2.3. Дополнительные данные о ветеринарном лекарственном препарате, полученные в период отчетности и изложенные в историях болезни, актах из животноводческих хозяйств (клинических случаях).

5. Анализ эффективности ветеринарного лекарственного препарата и риска причинения вреда здоровью животного, полученный за период отчетности, с обоснованием необходимости внесения изменений в инструкцию по применению ветеринарного лекарственного препарата или нормативный документ на ветеринарное лекарственное средство

Результаты анализа эффективности ветеринарного лекарственного препарата и риска причинения вреда здоровью животного, полученные за период отчетности, с обоснованием необходимости внесения изменений в инструкцию по применению ветеринарного лекарственного препарата или нормативный документ на ветеринарное лекарственное средство излагаются в свободной форме.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 14

к Правилам регулирования

обращения ветеринарных лекарственных средств

на таможенной территории

Евразийского экономического союза

ПРИНЦИПЫпроведения доклинических исследований (испытаний)ветеринарных лекарственных средств

I. Общие требования

1. Основным принципом проведения доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств является получение научными методами доказательств, подтверждающих безопасность и эффективность ветеринарных лекарственных средств.

2 Доклинические исследования (испытания) ветеринарных лекарственных средств, проведенные в третьих странах, рассматриваются в процессе экспертизы ветеринарных лекарственных средств при условии, что они спланированы, проведены и описаны в отчете о доклиническом исследовании (испытании) ветеринарного лекарственного средства в соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики, эквивалентными требованиям Правил регулирования обращения ветеринарных лекарственных средств на таможенной территории Евразийского экономического союза (далее – Правила).

3. Доклинические исследования (испытания) ветеринарных лекарственных средств проводятся по утвержденному разработчиком ветеринарного лекарственного средства плану доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства (далее – план исследования (испытания)) с ведением протоколов этих исследований (испытаний) и составлением отчетов, в которых содержатся результаты этих исследований (испытаний).

4. Для организации и проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства разработчик может привлекать организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования (испытания) (далее – сторонняя организация).

5. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, получаемой в ходе доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, должны обеспечивать получение достоверного и обоснованного представления о безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного средства.

II. Требования, предъявляемые к исследователю доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств

6. Руководитель организации, проводящей доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства, обеспечивает выполнение требований, установленных планом исследования (испытания), объективность и независимость проведения исследования (испытания) и несет ответственность за достоверность получаемых результатов.

Приказом (распоряжением) руководителя организации, проводящей доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства, назначается лицо, ответственное за проведение доклинического исследования (испытания) (далее – руководитель исследования (испытания)) ветеринарного лекарственного средства, а также лица, участвующие в проведении исследований (испытаний), определяются их полномочия, обязанности и ответственность.

7. Лица, участвующие в проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, должны иметь образование, позволяющее осуществлять работы, проводимые в рамках доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства.

Руководитель исследования (испытания) должен иметь высшее ветеринарное образование, или медицинское, или фармацевтическое, или химическое, или биотехнологическое, или биохимическое, или биологическое и опыт работы в области доклинических исследований (испытаний) не менее 3 лет.

8. Руководитель исследования (испытания) и лица, участвующие в проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, должны быть ознакомлены под роспись руководителем организации, проводящей доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства, с планом исследования (испытания), своими полномочиями, обязанностями при проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, информацией об исследуемом ветеринарном лекарственном средстве, в том числе с информацией о возможных опасностях, возникающих при работе с ветеринарным лекарственным средством.

9. Руководитель исследования (испытания) должен быть ознакомлен с результатами ранее проведенных исследований (испытаний) ветеринарного лекарственного средства и имеет право на получение любой дополнительной информации, которая может оказать влияние на результаты доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства.

В обязанности руководителя исследования (испытания) входит:

а) не допускать отклонений от плана исследования (испытания), внесения в него изменений без согласия разработчика ветеринарного лекарственного средства, за исключением изменений, необходимых для устранения угрозы жизни и здоровья сотрудников и необоснованной гибели животных, используемых при проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства (далее – экспериментальные животные);

б) обеспечивать своевременный сбор полученных результатов, регистрацию всех отклонений от плана исследования (испытания) с указанием их причин и оценкой влияния внесенных изменений на полученные результаты, а также при необходимости принять меры по устранению выявленных отклонений;

в) обеспечивать интерпретацию и анализ получаемых результатов, подготовку отчета о доклиническом исследовании (испытании) ветеринарного лекарственного средства, конфиденциальность полученных результатов.

10. Лица, участвующие в проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, должны регистрировать любое отклонение от утвержденного плана исследования (испытания) с указанием причин.

III. Требования, предъявляемые к помещениям

11. Помещения, предназначенные для проведения доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств, должны соответствовать требованиям законодательства государств – членов Евразийского экономического союза (далее – государство-член), располагаться, подготавливаться и эксплуатироваться таким образом, чтобы обеспечить выполнение проводимых исследований (испытаний) в соответствии с установленными требованиями.

12. Помещения для экспериментальных животных должны обеспечивать:

а) изоляцию поступающих экспериментальных животных, больных экспериментальных животных и экспериментальных животных, подозреваемых в носительстве инфекций (карантин);

б) хранение кормов, оборудования и инвентаря для ухода за экспериментальными животными, изолированное от мест содержания экспериментальных животных;

в) изолированное хранение образцов исследуемых ветеринарных лекарственных средств, в том числе архивных образцов ветеринарных лекарственных средств;

г) изолированное хранение реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных веществ;

д) изолированное хранение получаемых отходов до их уничтожения;

е) изолированное хранение документов;

ж) возможность вскрытия павших экспериментальных животных;

з) проведение мойки, дезинфекции инвентаря, подготовки кормов и удаление отходов.

13. Возможность доступа посторонних лиц в помещения для содержания и манипуляций с экспериментальными животными, лабораторных и архивных помещений должна быть исключена.

14. Все помещения, используемые для исследований (испытаний), должны подвергаться периодической санитарной обработке в соответствии с утвержденным графиком, обеспечивающей безопасность работы в них, но не оказывающей влияния на результаты исследований (испытаний) и не наносящей ущерба окружающей среде.

IV. Требования к оборудованию, реактивам и реагентам

15. Для использования в исследовательской работе допускается применение только поверенного измерительного оборудования или прошедшего иной необходимый, в том числе метрологический контроль, предусмотренный для данного вида оборудования.

16. Оборудование эксплуатируется и обслуживается в соответствии с документацией на оборудование, утвержденной производителем оборудования (далее – документация). Испытательное и измерительное оборудование, используемое при проведении исследований (испытаний), подлежит учету, данные о котором должны быть доступны сотрудникам, эксплуатирующим оборудование или обеспечивающим его обслуживание.

17. Используемые при проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства реактивы и реагенты, стандартные образцы и тест-системы должны отвечать задачам исследования (испытания), соответствовать требованиям, указанным в плане исследования (испытания), применяться до истечения срока их годности, иметь маркировку, позволяющую их идентифицировать.

Хранение реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных образцов должно осуществляться в условиях, установленных их производителем, в упаковке, обеспечивающей защиту от загрязнения или порчи, обеспечивающих их стабильность в процессе хранения, в отдельной зоне помещений, предназначенных для проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, с ограниченным доступом. Параметры окружающей среды зоны хранения реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных образцов должны систематически регистрироваться в порядке, утвержденном организацией, проводящей доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства.

18. Условия проведения измерений должны минимизировать воздействие внешних факторов, способных повлиять на точность, полноту и объективность получаемых данных.

V. Требования к содержанию и использованиюэкспериментальных животных

19. При проведении доклинических исследований (испытаний)ветеринарных лекарственных средств на экспериментальных животных следует руководствоваться следующими принципами:

а) выбор вида или видов экспериментальных животных для проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства должен быть научно обоснован и соответствовать поставленным задачам исследования (испытания);

б) следует отбирать экспериментальных животных, ограничиваясь тем минимальным их количеством, которое требуется для получения научно-достоверных и статистически обоснованных результатов;

в) при возможности взамен теплокровных экспериментальных животных использовать научно-обоснованные альтернативные методы и материалы, включающие беспозвоночных животных, культуры клеток, микроорганизмы;

г) использовать экспериментальных животных таким образом, чтобы свести к минимуму причиняемые им неудобства и боль;

д) продолжительные, болезненные манипуляции, хирургические операции на экспериментальных животных проводить только с применением седативных, анальгетических лекарственных препаратов, лекарственных препаратов для наркоза;

е) в конце или в процессе доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства экспериментальных животных, которые будут испытывать сильные или постоянные боли, физические страдания, постоянную функциональную недостаточность, неподдающиеся устранению, а также экспериментальных животных при невозможности их дальнейшего использования следует умерщвлять безболезненным способом;

ж) на начало проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства экспериментальные животные должны быть здоровыми и не являться носителями агентов, способных повлиять на результаты исследования (испытания), если иное не предусмотрено планом исследования (испытания).

20. Все процедуры, связанные с уходом за животными (кормление, поение, смена подстилки, пересаживание, мытье клеток, уборка помещений, в которых содержатся животные), проводятся в соответствии со стандартными операционными процедурами и должны быть задокументированы на бумажном носителе и (или) в электронном виде.

21. Вновь прибывших животных изолируют для проведения оценки состояния их здоровья. Источники поступления, условия и дата поступления экспериментальных животных должны быть документально оформлены.

В случае ухудшения состояния здоровья животных в период карантина или в процессе исследования (испытания) их необходимо изолировать от основной группы и подвергнуть, при необходимости, лечению, если это допускается планом исследования (испытания). Все процедуры, связанные с диагностикой болезни животного, назначенным лечением и его результатами, а также оценка влияния болезни и проведенного лечения на получаемые результаты, должны быть зафиксированы на бумажном носителе и (или) в электронном виде. Если у экспериментального животного диагностировали болезнь до начала доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, то после его выздоровления следует повторно оценить соответствие этого животного критериям включения в опыт.

22. Все клетки, вольеры, контейнеры, предназначенные для содержания животных, подлежат маркировке. Животные, предназначенные для исследования (испытания) различных ветеринарных лекарственных средств, должны быть пространственно изолированы друг от друга. Экспериментальные животные, у которых диагностировали инфекционную болезнь или подозреваемые в носительстве инфекций, должны содержаться изолировано.

23. Экспериментальные животные должны содержаться в одинаковых условиях, оптимальных для данного вида животных, иметь свободный доступ к кормам и воде. Корма и вода должны быть безопасными для здоровья экспериментальных животных, обеспечивать потребности животных в питательных веществах и не должны влиять на результаты исследования (испытания).

Экспериментальные животные могут быть повторно использованы в других доклинических исследованиях (испытаниях) ветеринарных лекарственных средств при наличии научного обоснования, что эффекты от ранее проведенных доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств не будут оказывать влияния на результаты повторных исследований (испытаний).

24. Отбор проб биологических материалов проводится в индивидуальные пробирки (флаконы, контейнеры), которые должны маркироваться с указанием идентификационных данных экспериментального животного (группы животных), времени отбора пробы биологического материала и наименования исследуемого ветеринарного лекарственного средства или кодироваться в соответствии с планом исследования (испытания).

Объем пробы биологического материала, необходимый для исследования (испытания), определяется, исходя из метода исследования (испытания). Если иное не предусмотрено планом исследования (испытания), пробы биологического материала замораживают и хранят в замороженном виде до момента их исследования (испытания).

VI. Требования к исследуемым образцам ветеринарных лекарственных средств для доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств

25. При проведении доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств следует использовать образцы ветеринарного лекарственного средства:

в той же лекарственной форме, которая планируется для обращения ветеринарного лекарственного препарата, за исключением случаев, когда для проведения исследований (испытаний) необходимо использовать непосредственно фармацевтическую субстанцию (изучение фармакологической активности, мутагенных, канцерогенных, тератогенных, эмбриотоксических, генотоксических свойств);

проконтролированные в соответствии с требованиями проекта нормативного документа на ветеринарное лекарственное средство;

имеющие неповрежденную упаковку, обеспечивающую защиту от загрязнения или порчи при хранении или транспортировке;

с наличием четкой маркировки, включающей наименование образца ветеринарного лекарственного средства (или кодовый номер, присвоенный ему), наименование и количественное содержание действующего вещества (действующих веществ) (или активности), номер серии, условия хранения и срок годности.

В случае если содержание действующего вещества в лекарственной форме при проведении доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств не на целевых видах животных не позволяет установить дозу, вызывающую функциональные изменения в организме животных, допускается при наличии научного обоснования использование лекарственной формы с большей концентрацией действующего вещества, чем планируется для применения.

26. Образцы ветеринарного лекарственного средства для доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства производятся разработчиком или производителем ветеринарного лекарственного средства в соответствии с технологией, предусмотренной при производстве ветеринарного лекарственного средства.

27. Производство образцов иммунологических (иммунобиологических) ветеринарных лекарственных препаратов, содержащих в своем составе живые патогенные микроорганизмы, для проведения доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств с целью обеспечения биологической безопасности территории государства-члена осуществляется с разрешения уполномоченного в сфере обращения ветеринарных лекарственных средств органа государства-члена, которое оформляется в соответствии с законодательством государства-члена.

28. Образцы ветеринарного лекарственного средства должны сопровождаться представленной разработчиком ветеринарного лекарственного средства документацией, содержащей указания об условиях хранения и сроках годности, информацию о мерах по обеспечению безопасности работы с исследуемым ветеринарным лекарственным средством, растворителями и при необходимости информацией о процедуре растворения, информацией о комплектности, устройствами для введения ветеринарного лекарственного средства экспериментальным животным.

Результаты проверки поступивших образцов ветеринарного лекарственного средства, комплектности и полноты сопроводительной документации регистрируются в соответствии с утвержденной в организации процедурой.

29. Образцы исследуемых ветеринарных лекарственных средств подлежат учету при приеме, расходе, возврате или уничтожению в соответствии процедурой, утвержденной организацией, проводящей доклинические исследования (испытания) ветеринарных лекарственных средств.

30. Хранение образцов исследуемых ветеринарных лекарственных средств и стандартных образцов должно осуществляться в условиях, установленных разработчиком ветеринарного лекарственного средства, обеспечивающих их стабильность в процессе хранения, в отдельной зоне помещений, предназначенных для проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, с ограниченным доступом. Параметры окружающей среды зоны хранения образцов исследуемых ветеринарных лекарственных средств и стандартных образцов систематически регистрируются в соответствии с процедурой, утвержденной в организации проводящей доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства.

31. Образцы ветеринарного лекарственного средства, предоставленные для проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, должны иметь срок годности, достаточный для завершения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства. Использование в доклиническом исследовании (испытании) ветеринарного лекарственного средства образцов ветеринарного лекарственного средства с истекшим сроком годности или хранившихся в условиях, не соответствующих условиям хранения, установленным разработчиком ветеринарного лекарственного средства, не допускается. В случае длительного доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, превышающего срок годности ветеринарного лекарственного средства, условия замены образцов ветеринарного лекарственного средства и критерии приемлемости должны быть описаны в плане исследования (испытания).

32. Введение ветеринарных лекарственных средств должно осуществляться таким образом, чтобы каждое экспериментальное животное гарантированно получило определенную дозу ветеринарного лекарственного средства. Если иное не предусмотрено планом исследования (испытания) ветеринарное лекарственное средство вводится экспериментальным животным без предварительной подготовки. Если для обеспечения нужного уровня вводимой дозы требуется предварительная подготовка испытуемого ветеринарного лекарственного средства, она должна быть одинаковой для всех экспериментальных животных в группе. Процедура подготовки ветеринарного лекарственного средства должна быть подробно описана и научно обоснована с точки зрения стабильности ветеринарного лекарственного средства в подготовленной для введения лекарственной форме.

33. При подготовке образцов ветеринарного лекарственного средства для введения экспериментальным животным не должна допускаться их контаминация другими ветеринарными лекарственными средствами и инфекционными агентами, должна быть обеспечена безопасность для лиц, участвующих в проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, и окружающей среды.

34. Уничтожение остатков исследуемых ветеринарных лекарственных средств осуществляется в соответствии с требованиями законодательства государств-членов.

VII. Требования к документации доклинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных средств

35. Организация, проводящая доклинические исследования (испытания) ветеринарных лекарственных средств, должна разработать, утвердить и выполнять стандартные процедуры, в которых подробно и последовательно описывается порядок осуществления и учета всех лабораторных и производственных операций, включая:

а) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранение и уничтожение исследуемых образцов ветеринарных лекарственных средств, стандартных образцов и тест-систем (в случае их использования);

б) обслуживание и калибровку измерительных приборов и оборудования;

в) приготовление реактивов, питательных сред;

г) ведение записей, составление отчетов, протоколов и их хранение;

д) обслуживание помещений, в которых проводится доклиническое исследование (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

е) прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию экспериментальных животных, уход за ними, распределение по группам;

ж) приготовление кормов для экспериментальных животных.

36. Для проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарных лекарственных средств необходимо разработать и утвердить план исследования (испытания), который должен быть согласован и утвержден разработчиком ветеринарного лекарственного средства и руководителем организации, проводящей доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства, который включает:

а) наименование доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

б) полное наименование организации, проводящей доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства, ее место нахождения (адрес юридического лица), а также адрес места осуществления деятельности (в случае если адреса различаются);

в) срок начала и планируемый срок окончания доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

г) цель доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

д) задачу доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

е) фамилию, имя, отчество (при наличии), ученую степень (при наличии) руководителя исследования (испытания), а также лиц, участвующих в проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

ж) сведения об исследуемом ветеринарном лекарственном средстве (наименование, качественный и количественный состав, номер серии, срок годности, физические, химические, биологические, фармакологических свойства);

з) сведения о стандартном образце (образцах) (в случае его (их) использования);

и) критерии выбора используемых в доклиническом исследовании (испытании) ветеринарного лекарственного средства экспериментальных животных, в том числе критерии включения или исключения экспериментальных животных, порядка их замены;

к) описание схемы доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства и ее обоснование; включающую выбор вида (видов) экспериментальных животных, их возраста, пола, массы тела;

л) описание методов исследования (испытания) с обоснованием их выбора;

м) выбор аналита и обоснование этого выбора (если это предусмотрено планом исследования (испытания));

н) путь введения экспериментальным животным исследуемого ветеринарного лекарственного средства, кратность применения и продолжительность фазы исследования (испытания) на экспериментальных животных и аналитической фазы;

о) количество экспериментальных животных в группе, периодичность оценки состояния экспериментальных животных и отбора проб, оцениваемые показатели в процессе исследования (испытания) и методики их оценки, их обоснование;

п) описание биологического материала, отбираемого для проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, способов его отбора и хранения, их обоснование;

р) правовые нормы доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

с) порядок внесения изменений в план исследования (испытания);

т) описание процедуры статистической обработки результатов доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

у) обоснование необходимости или отсутствия необходимости проведения валидации метода (методов) исследования (испытания);

ф) критерии оценки контролируемых в процессе доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства показателей;

х) порядок составления отчета по данному виду исследования (испытания);

ц) ссылки на литературные источники (в случае их использования) и дополнительная информация (в случае наличия).

37. Вносимые изменения в план исследования (испытания) утверждаются руководителем исследования (испытания), а отклонения от плана исследования (незапланированные события, непредвиденные обстоятельства, упущения), записываются, пронумеровываются, подписываются, датируются в приложении с указанием причин и оценкой влияния на результаты доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства.

38. По завершению доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства руководителем исследования (испытания) составляется отчет о результатах проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, в котором должна быть представлена следующая информация:

а) дата и номер, позволяющие идентифицировать данный отчет;

б) наименование проведенного доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

в) полное наименование организации, проводившей доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства, ее место нахождения, (адрес юридического лица), а также адрес места осуществления деятельности (в случае если адреса различаются);

г) даты начала и завершения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

д) цель доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

е) задачи доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

ж) фамилия, имя, отчество (при наличии), ученую степень (при наличии), руководителя исследования (испытания), а также лиц, участвующих в проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

з) сведения об исследуемом ветеринарном лекарственном средстве (наименование, качественный и количественный состав, номер серии, срок годности, физические, химические, биологические, фармакологические свойства);

и) краткое описание проведенного доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства:

информация о стандартном образце (при наличии);

продолжительность доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

информация об экспериментальных животных;

результаты доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

к) оглавление, включая перечень приложений, таблиц;

л) перечень сокращений и при необходимости терминов, используемых в отчете;

м) вид, возраст, пол, масса тела, количество экспериментальных животных в каждой группе, источник питания, причины включения или исключения экспериментальных животных из опыта, порядок их замены (при необходимости);

н) описание схемы исследования (испытания) с указанием использованных материалов и методов;

о) вид исследования (испытания), характеристика и обоснование биологической тест-системы, выбранной для проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства;

п) описание использованного оборудования, средств измерения и реактивов, реагентов, стандартных образцов и тест-систем (в случае их использования);

р) режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого ветеринарного лекарственного средства;

с) экспериментальные данные, подтверждающие сроки выведения из организма целевых продуктивных животных остаточных количеств действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов до максимально допустимых уровней (допустимого уровня) в сырье животного происхождения (сроки возможного получения пищевого сырья животного происхождения) после курсового применения ветеринарного лекарственного препарата, и информацию о сроках выведения остаточных количеств действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов из организма продуктивных животных для аналогичных лекарственных форм;

т) наименование методики определения остаточного количества действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов в сырье животного происхождения (в случае применения ветеринарного лекарственного препарата продуктивным животным), включая ее метрологические (диапазон определения, предел обнаружения и др.) и аналитические (точность, воспроизводимость и др.) характеристики;

у) результаты доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства со ссылками на соответствующие приложения к отчету, содержащие первичные данные, а также их статистический анализ;

ф) анализ результатов исследований (испытаний), включающее сравнительную оценку с литературными данными и раннее проведенными исследованиями (испытаниями);

х) выводы о безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного средства.

Указанные выводы должны содержать сведения о фармакологической активности, фармакокинетике, фармакодинамике и возможности последующего проведения клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата, степени опасности или безопасности ветеринарного лекарственного средства для животных, которым оно предназначено, сроках возможного получения (период ожидания) сырья животного происхождения после курсового применения ветеринарного лекарственного препарата.

39. В случае если доклиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного средства предусматривает определение содержания ветеринарного лекарственного средства в биологических тканях (изучение фармакокинетики, определение сроков выведения остаточных количеств действующих веществ (действующего вещества) ветеринарного лекарственного препарата и (или) их (его) метаболитов из организма продуктивных животных), в приложении к отчету должно содержаться описание методики определения аналита в биосубстрате и его обоснование с точки зрения получения статистически достоверных результатов исследования (испытания), а также отчет по валидации методики определения аналита, содержащий сведения о линейности в необходимом диапазоне концентраций, влиянии биологического материала на получаемый результат исследования (испытания), пределе обнаружения методики, пределе количественного определения методики, селективности методики, точности методики, прецизионности методики, стабильности аналита в биологическом материале, а также в случае определения аналита хроматографическим или масспектрометрическим методиками – хроматограммы, подтверждающие представленные результаты валидации.

40. Дополнения к отчету должны быть оформлены в виде приложений, содержащих ссылку на соответствующий раздел отчета и включать фактические данные по каждому животному, оформленные в форме протоколов исследований (испытаний), результатов клинических и биохимических исследований (испытаний), хроматограмм и других первичных данных, подписанных руководителем исследования (испытания).

41. Все наблюдения и данные, получаемые в ходе доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, должны регистрироваться во время их получения с указанием даты и подписью лица, участвующего в проведении клинического исследования (испытания). Исправления первичных данных оформляются в виде дополнений, которые подписываются и датируются с указанием причины изменений и оценкой их влияния на результаты клинического исследования (испытания).

42. Процедуры регистрации данных доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства должны позволять однозначно идентифицировать исследование (испытание), использовавшиеся образцы ветеринарного лекарственного средства, вид исследования (испытания), методы, лиц, участвовавших в получении данных и в подготовке проведения доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, измерительное и испытательное оборудование, реагенты и реактивы, а также другие материалы и данные, имеющие непосредственное отношение к доклиническому исследованию (испытанию) ветеринарного лекарственного средства, и позволять восстановить его ход.

VIII. Архивирование данных доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства

43. Документы, оформляемые при проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, или их копии подлежат хранению у разработчика ветеринарного лекарственного средства в течение всего периода обращения ветеринарного лекарственного средства на территории государств-членов.

44. В случае привлечения сторонних организаций, документы, оформляемые при проведении доклинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного средства, или их копии подлежат хранению в организациях, проводивших исследования (испытания), в течение срока, указанного в договоре между разработчиком ветеринарного лекарственного средства и сторонней организацией, но не менее 3 лет.

45. Хранение и учет всей документации, относящейся к доклиническому исследованию (испытанию) ветеринарного лекарственного средства, осуществляется на бумажном носителе и (или) в электронном виде.

46. Процедуры хранения экспериментальных данных, образцов, протоколов исследования (испытания) и другой документации, включая отчеты и данные поверок, должны устанавливать порядок идентификации архивных материалов, сроки их хранения, порядок доступа, порядок уничтожении архивных материалов.

______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 15

к Правилам регулирования

обращения ветеринарных лекарственных средств

на таможенной территории

Евразийского экономического союза

ПРИНЦИПЫпроведения клинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных препаратов

I. Общие требования

1. Основным принципом проведения клинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных препаратов является получение научными методами доказательств, подтверждающих безопасность и эффективность применения ветеринарных лекарственных препаратов.

2. Клинические исследования (испытания) ветеринарных лекарственных препаратов, проведенные в третьих странах, рассматриваются в процессе экспертизы ветеринарных лекарственных препаратов при условии, что они спланированы, проведены и описаны в отчете о клиническом исследовании (испытании) в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики, эквивалентными требованиям настоящих Правил.

3. Клинические исследования (испытания) проводятся с целью:

а) установления оптимальных доз ветеринарных лекарственных препаратов и продолжительности курса лечения на конкретной группе целевых видов животных при определенных показаниях;

б) изучения эффективности предложенного режима дозирования и схемы применения для продуктивных животных в условиях хозяйств и для животных-компаньонов в условиях ветеринарных клиник и (или) питомников, занимающихся разведением животных;

в) выявления неблагоприятных реакций;

г) изучения возможностей расширения показаний к применению зарегистрированного ветеринарного лекарственного препарата.

4. При клинических исследованиях (испытаниях) ветеринарного лекарственного препарата следует руководствоваться следующими принципами:

а) до начала исследований (испытаний) должна быть проведена оценка соотношения возможного риска с прогнозируемой пользой для животного. Оценка эффективности ветеринарного лекарственного препарата для животных должна быть начата и продолжена только в случае преобладания прогнозируемой пользы над риском;

б) обоснованием планируемых клинических исследований (испытаний) ветеринарного лекарственного препарата должны являться данные доклинических исследований (испытаний);

в) оценка эффективности ветеринарного лекарственного препарата должна быть научно обоснована, подробно описана в программе доклинического исследования (испытания);

г) выбор вида и (или) видов экспериментальных животных для проведения доклинического исследования (испытания) должен быть научно обоснован и соответствовать поставленным задачам исследования (испытания);

д) использовать экспериментальных животных таким образом, чтобы свести к минимуму причиняемые им неудобства и боль;

е) продолжительные, болезненные манипуляции, хирургические операции на экспериментальных животных проводить только с применением седативных, анальгетических ветеринарных лекарственных препаратов, ветеринарных лекарственных препаратов для наркоза.

5. Клиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного препарата проводится по утвержденному разработчиком ветеринарного лекарственного средства плану клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата (далее – план исследования) с ведением протоколов этих исследований (испытаний) и составлением отчетов, в которых содержатся результаты этих исследований (испытаний).

6. Клинические исследования (испытания) ветеринарных лекарственных препаратов проводят организации-разработчики с участием ветеринарных специалистов в ветеринарных организациях и в организациях, осуществляющих разведение, выращивание и содержание животных. Для организации и проведения клинического исследования (испытания) организация-разработчик может привлекать организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования (испытания) (далее – сторонняя организация).

7. Клинические исследования (испытания) иммунологических (иммунобиологических) ветеринарных лекарственных препаратов, содержащих в своем составе живые патогенные микроорганизмы, с целью обеспечения биологической безопасности территории государства-члена Евразийского экономического союза (далее – государство-член) проводятся с разрешения уполномоченного органа, оформленное в соответствии с законодательством государства-члена.

8. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, получаемой в ходе клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата, должны обеспечивать получение достоверного и обоснованного представления о безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного препарата.

II. Требования, предъявляемые к исследователю и месту проведения клинических исследований (испытаний) ветеринарных лекарственных препаратов

1. Руководитель организации, проводящей клиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного препарата, обеспечивает выполнение требований, установленных планом исследования (испытания), объективность и независимость проведения клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата и несет ответственность за достоверность получаемых результатов.

Приказом (распоряжением) руководителя организации, проводящей клиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного препарата, назначается лицо, ответственное за проведение клиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного препарата (далее – руководитель исследования), а также лица, участвующие в проведении клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата, определяются их полномочия, обязанности и ответственность.

2. Лица, участвующие в проведении клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата, должны иметь образование, позволяющее осуществлять работы, проводимые в рамках клинического исследования (испытания) препарата.

Руководитель исследования (испытания) должен иметь высшее ветеринарное образование, соответствующие целям клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата подготовку и опыт работы в области ветеринарии не менее 3 лет.

3. Руководитель исследования (испытания) и лица, участвующие в проведении клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата, должны быть ознакомлены под роспись руководителем организации, проводящей клиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного препарата, с планом исследования (испытания), своими полномочиями, обязанностями при проведении клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата, информацией об исследуемом ветеринарном лекарственном препарате, в том числе с информацией о потенциальных рисках, возникающих при работе с препаратом.

4. Руководитель исследования должен быть ознакомлен с результатами доклинических исследований (испытаний) ветеринарного лекарственного средства и иметь право на получение любой дополнительной информации, относящейся к доклиническим исследованиям (испытаниям) ветеринарного лекарственного средства.

В обязанности руководителя исследования (испытания) входит:

а) не допускать отклонений от плана исследования (испытания), внесения в него изменений без согласия разработчика ветеринарных лекарственных средств, за исключением изменений, необходимых для устранения угрозы жизни и здоровья сотрудников и необоснованной гибели целевых животных;

б) обеспечить своевременный сбор полученных результатов, регистрацию всех отклонений от плана исследования (испытания) с указанием их причин и оценкой влияния внесенных изменений на полученные результаты, а также при необходимости принять меры по устранению выявленных отклонений;

в) обеспечить интерпретацию и анализ получаемых результатов, подготовку отчетов и заключений о результатах каждого вида исследований (испытаний), проводимых в рамках клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата, конфиденциальность полученных результатов.

5. В случае обнаружения опасности, и (или) возникновения угрозы для здоровья животных, и (или) людей, и (или) загрязнения окружающей среды, руководитель исследования (испытания) должен немедленно приостановить клиническое исследование (испытание) ветеринарного лекарственного препарата до момента установления причины возникновения опасности, и (или) возникновения угрозы для здоровья животных, и (или) людей, и (или) загрязнения окружающей среды и проинформировать разработчика ветеринарного лекарственного средства о приостановлении клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата на бумажном носителе и (или) в электронном виде.

6. Решение о прекращении или изменении плана проведения исследований (испытаний) может быть принято уполномоченным органом (включая его территориальные органы), или разработчиком ветеринарного лекарственного средства.

7. Решение о прекращении клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата принимается в случае подтверждения того, что применение ветеринарного лекарственного препарата представляет угрозу для здоровья животных, и (или) людей, и (или) загрязнения окружающей среды.

Решение о возобновлении клинического исследования (испытания) ветеринарного лекарственного препарата принимается в случае подтверждения того, что применение ветеринарного лекарственного препарата не представляет угрозу для здоровья животных, и (или) людей, и (или) загрязнения окружающей среды.